臺灣博碩士論文加值系統

在慢性發炎疾病中，過量的嗜中性彈性蛋白酶是破壞組織的主要元凶之一。因此，針對抑制彈性蛋白酶發展新的抗發炎藥物是可行的目標。先前本研究團隊曾合成一系列anthranilate骨架之相關衍生物並評估其對於調節嗜中性白血球的潛力，發現這類的相關衍生物，對於抑制formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine (FMLP) 所誘導的嗜中性白血球彈性蛋白酶具有極佳的選擇性。為了發現更具活性的抗發炎劑，本研究新合成三十個anthranilate相關衍生物，並評估其對於FMLP所誘導之超氧自由基和彈性蛋白酶釋放的抑制活性，並探討活性和結構之間的關係性。從生物活性結果顯示，化合物WWH d1、d2、j1以及j2對於嗜中性白血球彈性蛋白酶具有很好的抑制活性，IC50分別為0.09、0.04、0.05和0.05 μM，和市售的sivelestat具有同等的抑制效力，且在抑制超氧陰離子產生的活性並不顯著。歸納其structure-activity relationships (SARs) ，anthranilate衍生物為sulfonamide骨架、B環對位取代pivalate ester且 A環鄰位為酮基或是含有羥基官能基的衍生物對於抑制彈性蛋白酶具有極佳的潛力。

In chronic inflammation, neutrophil elastase is a major secreted product of stimulated neutrophils and a major contributor to the destruction of tissue in chronic inflammatory disease. Therefore, NE may prove a potential target in the development of new anti-inflammatory agents. In previous study, we synthesis a series anthranilate analogs and evaluate their activities on modulating neutrophil function. The results showed anthranilate analogs exhibiting high selectively inhibitory effects on NE release induced by formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine (FMLP) in human neutrophil. In attempt to generate more potency anti-inflammatory agents. 30 anthranilate analogs were synthesized and evaluated on to their inhibitory effects on superoxide anion generation and NE release in FMLP-activated human neutrophils. Herein, we describe the synthesis, bioactive data, and structure–activity relationship (SAR) of the anti-inflammatory effects related to anthranilate analogs. Among them, compounds WWH d1, d2, j1 and j2 have most inhibitory effect on neutrophil elastase with IC50 value of 0.09, 0.04, 0.05 and 0.05 μM, respectively. The results of SARs to anthranilate analogs revealed sulfonamide group is favorable for pharmaceutical activity. Likewise, modification of aniline at ortho-substituent demonstrated that ketone or the groups that contain hydroxyl are the most active.

目錄
指導教授同意書
口試委員會審定書
授權書 iii
誌謝 iv
中文摘要 v
Abstract vi
目錄 vii
圖表目錄 ix
第一章 緒論 1
第一節 序言 1
第二節 研究背景與動機 9
第三節 研究目標與設計 22
第二章 材料與方法 24
第一節 儀器與實驗材料 24
第二節 藥品 27
第三節 合成方法 29
第四節 抗發炎實驗方法 48
第五節 化學合成討論 51
第三章 結果與討論 60
第一節 結構修飾位置 60
第二節 化合物純度分析 61
第四章 結論 76
第五章 附錄 79
第一節 化合物之核磁共振光譜圖 (1H NMR及13C NMR) 79
第二節 化合物之物理化學性質及光譜數據 109
第三節 化合物之液相層析圖譜 (MeCN:H2O = 75:15) 139
第四節 化合物之液相層析圖譜 (MeOH:H2O = 85:15) 142
第五節 化合物之液相層析圖譜 (MeCN=100%) 144
第六節 化合物之液相層析圖譜 (MeOH=100%) 145
第七節 化合物之液相層析圖譜 (MeOH : H2O = 70 : 30) 146
第八節 化合物之液相層析圖譜 (MeCN : H2O = 70 : 30) 148
第九節 化合物之電灑質譜圖譜 149
第十節 化合物之紫外線可見光光譜 163
第十一節 化合物之紅外線光譜 167
參考文獻 171

圖表目錄
圖目錄
圖1.1嗜中性白血球在骨髓中的分化情形及其顆粒內的主要物質 2
圖1.2 嗜中性白血球作用路徑 3
圖1.3 Sivelestat和HNE之分子模擬圖 6
圖1.4 Tetrahedral intermediate和oxyanion hole作用形成氫鍵 7
圖1.5 一般serine protease和酵素作用的機制 7
圖1.6 Sivelestat抑制HNE的機制 8
圖1.7 4-Hydroxydianthramide B之結構 9
圖1.8 化合物19、20、45、48、49的結構 12
圖1.9 Sivelestat結構之修飾位置 18
圖1.10 Sivelestat結構之衍生物 19
圖1.11 Anthranilate衍生物之設計 22
圖2.1 E1cB的原理 29
圖2.2 二級醯胺鍵合成機制 29
圖2.3 化合物WWH A合成方法 30
圖2.4 化合物WWH A之酯化方法 30
圖2.5 化合物WWH a-c之合成方法 31
圖2.6 化合物WWH B、WWH C合成方法 32
圖2.7 化合物WWH D之合成方法 33
圖2.8 化合物WWH g3合成方法 34
圖2.9 化合物WWH a4合成方法 35
圖2.10 化合物WWH f1合成方法 36
圖2.11 化合物WWH f2合成方法 37
圖2.12 化合物propyl anthranilate合成方法 37
圖2.13 酮基衍生物合成方法 38
圖2.14 化合物WWH d1-d4合成方法 39
圖2.15 化合物WWH e1-e3合成方法 40
圖2.16 化合物WWH g1-g2合成方法 41
圖2.19 化合物WWH i1合成方法 42
圖2.20 化合物WWH j1合成方法 43
圖2.21 化合物2-hydroxyethyl 2-aminobenzoate、ethane-1, 2-diyl bis
(2-aminobenzoate)合成方法 44
圖2.22 化合物WWH k1合成方法 45
圖2.23 化合物WWH j2合成方法 45
圖2.24 化合物WWH l1-l2合成方法 46
圖2.25 化合物WWH m1合成方法 47
圖2.26 4-(pivaloyloxy)benzoic acid之合成 51
圖2.27 4-(chlorocarbonyl)phenyl pivalate之合成 51
圖2.28化合物WWH a1合成方法 52
圖2.29 Methyl anthranilate和中間物活性脂反應 52
圖2.30 化合物methyl 2-(4-hydroxybenzamido)benzoate之方法 53
圖2.31 Steglich esterification機制 54
圖2.32化合物WWH n1之合成 54
圖2.33化合物WWH m1之合成 55
圖2.34 勞森試劑之作用機制 55
圖2.35 化合物WWH m1之1H譜及DEPT 13C譜 56
圖2.36 化合物WWH m1環化的機制 57
圖2.37 化合物WWH n1合成步驟 57
圖2.38 勞森試劑和酮基電子轉移情形 58
圖2.39 化合物WWH f骨架設計 59
圖2.40 化合物WWH f1合環之機制 59
圖3.1 化合物WWH a-m官能基修飾位置 60
圖3.2 Sivelestat之藥效基團 75
圖4.1 Anthranilate衍生物之結構 76
圖5.1-1 化合物WWH a1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 79
圖5.1-2 化合物WWH a1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 79
圖5.1-3 化合物WWH a2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 80
圖5.1-4 化合物WWH a2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 80
圖5.1-5 化合物WWH a3之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 81
圖5.1-6 化合物WWH a3之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 81
圖5.1-7 化合物WWH a4之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 82
圖5.1-8 化合物WWH a4之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 82
圖5.1-9 化合物WWH b1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 83
圖5.1-10 化合物WWH b1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 83
圖5.1-11 化合物WWH b2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 84
圖5.1-12 化合物WWH b2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 84
圖5.1-13 化合物WWH b3之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 85
圖5.1-14 化合物WWH b3之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 85
圖5.1-15 化合物WWH c1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 86
圖5.1-16 化合物WWH c1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 86
圖5.1-17 化合物WWH c2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 87
圖5.1-18 化合物WWH c2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 87
圖5.1-19 化合物WWH c3之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 88
圖5.1-20 化合物WWH c3之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 88
圖5.1-21 化合物WWH c4之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 89
圖5.1-22 化合物WWH c4之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 89
圖5.1-23 化合物WWH d1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 90
圖5.1-24 化合物WWH d1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 90
圖5.1-25 化合物WWH d2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 91
圖5.1-26 化合物WWH d2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 91
圖5.1-27 化合物WWH d3之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 92
圖5.1-28 化合物WWH d3之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 92
圖5.1-29 化合物WWH d4之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 93
圖5.1-30 化合物WWH d4之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 93
圖5.1-31 化合物WWH e1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 94
圖5.1-32 化合物WWH e1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 94
圖5.1-33 化合物WWH e2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 95
圖5.1-34 化合物WWH e2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 95
圖5.1-35 化合物WWH e3之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 96
圖5.1-36 化合物WWH e3之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 96
圖5.1-37 化合物WWH f1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 97
圖5.1-38 化合物WWH f1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 97
圖5.1-39 化合物WWH f2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 98
圖5.1-40 化合物WWH f2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 98
圖5.1-41 化合物WWH g1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 99
圖5.1-42 化合物WWH g1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 99
圖5.1-43 化合物WWH g2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 100
圖5.1-44 化合物WWH g2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 100
圖5.1-45 化合物WWH g3之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 101
圖5.1-46 化合物WWH g3之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 101
圖5.1-47 化合物WWH i1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 102
圖5.1-48 化合物WWH i1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 102
圖5.1-49 化合物WWH j1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 103
圖5.1-50 化合物WWH j1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 103
圖5.1-51 化合物WWH j2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 104
圖5.1-52 化合物WWH j2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 104
圖5.1-53化合物WWH k1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 105
圖5.1-54 化合物WWH k1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 105
圖5.1-55 化合物WWH l1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 106
圖5.1-56 化合物WWH l1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 106
圖5.1-57 化合物WWH l2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 107
圖5.1-58 化合物WWH l2之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 107
圖5.1-59 化合物WWH m1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) 108
圖5.1-60 化合物WWH m1之13C NMR (100 MHz, CDCl3) 108
圖5.3-1 化合物WWH a1液相層析圖 139
圖5.3-2 化合物WWH a2液相層析圖 139
圖5.3-3 化合物WWH a3液相層析圖 139
圖5.3-4 化合物WWH a4液相層析圖 139
圖5.3-5 化合物WWH c1液相層析圖 139
圖5.3-6 化合物WWH c2液相層析圖 139
圖5.3-7 化合物WWH c3液相層析圖 139
圖5.3-8 化合物WWH c4液相層析圖 139
圖5.3-9 化合物WWH d1液相層析圖 140
圖5.3-10 化合物WWH d2液相層析圖 140
圖5.3-11 化合物WWH d3液相層析圖 140
圖5.3-12 化合物WWH d4液相層析圖 140
圖5.3-13 化合物WWH e1液相層析圖 140
圖5.3-14 化合物WWH e2液相層析圖 140
圖5.3-15化合物WWH e3液相層析圖 140
圖5.3-16 化合物WWH f1液相層析圖 140
圖5.3-17 化合物WWH g3液相層析圖 141
圖5.3-18 化合物WWH i1液相層析圖 141
圖5.3-19 化合物WWH k1液相層析圖 141
圖5.3-20 化合物WWH k2液相層析圖 141
圖5.4-1 化合物WWH a1液相層析圖 142
圖5.4-2 化合物WWH a2液相層析圖 142
圖5.4-3 化合物WWH a3液相層析圖 142
圖5.4-4 化合物WWH a4液相層析圖 142
圖5.4-5 化合物WWH c1液相層析圖 142
圖5.4-6 化合物WWH c2液相層析圖 142
圖5.4-7 化合物WWH c3液相層析圖 142
圖5.4-8 化合物WWH c4液相層析圖 142
圖5.4-9 化合物WWH d3液相層析圖 143
圖5.4-10 化合物WWH d4液相層析圖 143
圖5.4-11 化合物WWH e1液相層析圖 143
圖5.4-12 化合物WWH e2液相層析圖 143
圖5.4-13 化合物WWH e3液相層析圖 143
圖5.4-14 化合物WWH g3液相層析圖 143
圖5.4-15 化合物WWH i1液相層析圖 143
圖5.4-16 化合物WWH k1液相層析圖 143
圖5.5-1 化合物WWH b1液相層析圖 144
圖5.5-2 化合物WWH b2液相層析圖 144
圖5.5-3 化合物WWH b3液相層析圖 144
圖5.6-1 化合物WWH b1液相層析圖 145
圖5.6-2 化合物WWH b2液相層析圖 145
圖5.6-3 化合物WWH b3液相層析圖 145
圖5.7-1 化合物WWH d1液相層析圖 146
圖5.7-2 化合物WWH d2液相層析圖 146
圖5.7-3 化合物WWH f1液相層析圖 146
圖5.7-4 化合物WWH f2液相層析圖 146
圖5.7-5 化合物WWH g1液相層析圖 146
圖5.7-6 化合物WWH g2 HPLC光譜 146
圖5.7-7 化合物WWH j1液相層析圖 146
圖5.7-8 化合物WWH j2液相層析圖 146
圖5.7-9 化合物WWH l1液相層析圖 147
圖5.7-10 化合物WWH l2液相層析圖 147
圖5.7-11 化合物WWH m1液相層析圖 147
圖5.8-1 化合物WWH f2液相層析圖 148
圖5.8-2 化合物WWH g1液相層析圖 148
圖5.8-3 化合物WWH g2液相層析圖 148
圖5.8-4 化合物WWH j1液相層析圖 148
圖5.8-5 化合物WWH j2液相層析圖 148
圖5.8-6 化合物WWH l1液相層析圖 148
圖5.8-7 化合物WWH l2液相層析圖 148
圖5.8-8 化合物WWH m1液相層析圖 148
圖5.9-1 化合物WWH a1之ESI質譜圖 149
圖5.9-2 化合物WWH a2之ESI質譜圖 149
圖5.9-3 化合物WWH a3之ESI質譜圖 150
圖5.9-4 化合物WWH a4之ESI質譜圖 150
圖5.9-5 化合物WWH b1之ESI質譜圖 151
圖5.9-6 化合物WWH b2之ESI質譜圖 151
圖5.9-7 化合物WWH b3之ESI質譜圖 152
圖5.9-8 化合物WWH c1之ESI質譜圖 152
圖5.9-9 化合物WWH c2之ESI質譜圖 153
圖5.9-10 化合物WWH c3之ESI質譜圖 153
圖5.9-11 化合物WWH c4之ESI質譜圖 154
圖5.9-12 化合物WWH d1之ESI質譜圖 154
圖5.9-13 化合物WWH d2之ESI質譜圖 155
圖5.9-14 化合物WWH d3之ESI質譜圖 155
圖5.9-15 化合物WWH d4之ESI質譜圖 156
圖5.9-16 化合物WWH e1之ESI質譜圖 156
圖5.9-17 化合物WWH e2之ESI質譜圖 157
圖5.9-18 化合物WWH e3之ESI質譜圖 157
圖5.9-19 化合物WWH f1之ESI質譜圖 158
圖5.9-20 化合物WWH f2之ESI質譜圖 158
圖5.9-21 化合物WWH g1之ESI質譜圖 159
圖5.9-22 化合物WWH g2之ESI質譜圖 159
圖5.9-23 化合物WWH g3之ESI質譜圖 160
圖5.9-24 化合物WWH i1之ESI質譜圖 160
圖5.9-25 化合物WWH j1之ESI質譜圖 161
圖5.9-26 化合物WWH j2之ESI質譜圖 161
圖5.9-27 化合物WWH k1之ESI質譜圖 162
圖5.10-1 化合物WWH a1 UV-Vis光譜圖 163
圖5.10-2 化合物WWH a2 UV-Vis光譜圖 163
圖5.10-3 化合物WWH a3 UV-Vis光譜圖 163
圖5.10-4 化合物WWH a4 UV-Vis光譜圖 163
圖5.10-5 化合物WWH b1 UV-Vis光譜圖 163
圖5.10-6 化合物WWH b2 UV-Vis光譜圖 163
圖5.10-7 化合物WWH b3 UV-Vis光譜圖 163
圖5.10-8 化合物WWH c1 UV-Vis光譜圖 163
圖5.10-9 化合物WWH c2 UV-Vis光譜圖 164
圖5.10-10 化合物WWH c3 UV-Vis光譜圖 164
圖5.10-11 化合物WWH c4 UV-Vis光譜圖 164
圖5.10-12 化合物WWH d1 UV-Vis光譜圖 164
圖5.10-13 化合物WWH d2 UV-Vis光譜圖 164
圖5.10-14 化合物WWH d3 UV-Vis光譜圖 164
圖5.10-15 化合物WWH d4 UV-Vis光譜圖 164
圖5.10-16 化合物WWH e1 UV-Vis光譜圖 164
圖5.10-17 化合物WWH e2 UV-Vis光譜圖 165
圖5.10-18 化合物WWH e3 UV-Vis光譜圖 165
圖5.10-19 化合物WWH f1 UV-Vis光譜圖 165
圖5.10-20 化合物WWH f2 UV-Vis光譜圖 165
圖5.10-21 化合物WWH g1 UV-Vis光譜圖 165
圖5.10-22 化合物WWH g2 UV-Vis光譜圖 165
圖5.10-23 化合物WWH g3 UV-Vis光譜圖 165
圖5.10-24 化合物WWH i1 UV-Vis光譜圖 165
圖5.10-25 化合物WWH j1 UV-Vis光譜圖 166
圖5.10-26 化合物WWH j2 UV-Vis光譜圖 166
圖5.10-27 化合物WWH k1 UV-Vis光譜圖 166
圖5.10-28 化合物WWH l1 UV-Vis光譜圖 166
圖5.10-29 化合物WWH l2 UV-Vis光譜圖 166
圖5.10-30 化合物WWH m1 UV-Vis光譜圖 166
圖5.11-1 化合物WWH a1 IR光譜圖 167
圖5.11-2 化合物WWH a2 IR光譜圖 167
圖5.11-3 化合物WWH a3 IR光譜圖 167
圖5.11-4 化合物WWH a4 IR光譜圖 167
圖5.11-5 化合物WWH b1 IR光譜圖 167
圖5.11-6 化合物WWH b2 IR光譜圖 167
圖5.11-7 化合物WWH b3 IR光譜圖 167
圖5.11-8 化合物WWH c1 IR光譜圖 167
圖5.11-9 化合物WWH c2 IR光譜圖 168
圖5.11-10 化合物WWH c3 IR光譜圖 168
圖5.11-11 化合物WWH c4 IR光譜圖 168
圖5.11-12 化合物WWH d1 IR光譜圖 168
圖5.11-13 化合物WWH d2 IR光譜圖 168
圖5.11-14 化合物WWH d3 IR光譜圖 168
圖5.11-15 化合物WWH d4 IR光譜圖 168
圖5.11-16 化合物WWH e1 IR光譜圖 168
圖5.11-17 化合物WWH e2 IR光譜圖 169
圖5.11-18 化合物WWH e3 IR光譜圖 169
圖5.11-19 化合物WWH f1 IR光譜圖 169
圖5.11-20 化合物WWH f2 IR光譜圖 169
圖5.11-21 化合物WWH g1 IR光譜圖 169
圖5.11-22 化合物WWH g2 IR光譜圖 169
圖5.11-23 化合物WWH g3 IR光譜圖 169
圖5.11-24 化合物WWH i1 IR光譜圖 169
圖5.11-25 化合物WWH j1 IR光譜圖 170
圖5.11-26 化合物WWH j2 IR光譜圖 170
圖5.11-27 化合物WWH k1 IR光譜圖 170
圖5.11-28 化合物WWH l1 IR光譜圖 170
圖5.11-29 化合物WWH l2 IR光譜圖 170
圖5.11-30 化合物WWH m1 IR光譜圖 170


表目錄
表1.1 絲胺酸蛋白酶抑制劑 4
表1.2 2-benzoylamino benzoic acid衍生物結構.....................................................10
表1.3 化合物7, 8, 9的結構和抗血小板凝集活性 11
表1.4 化合物10-29的結構和抗發炎活性 13
表1.5 化合物30-38的結構和抗發炎活性 14
表1.6 化合物39-53的結構和抗發炎活性 15
表1.7 化合物54-56的結構和抗發炎活性 17
表1.8 pivaloyloxybenzene 衍生物之 R4官能基 20
表3.1 化合物純度表 61
表3.2 化合物WWH a-c結構及其抗發炎活性 63
表3.3 化合物WWH d、e、g系列骨架及其抗發炎活性 65
表3.4 化合物WWH j1-j2之結構及其抗發炎活性 67
表3.5 化合物WWH l1-l2、d1、d5之結構及其抗發炎活性 68
表3.6 化合物WWH f1-f2之結構及其抗發炎活性 69
表3.7 化合物WWH k1之結構及其抗發炎活性 70
表3.9 化合物之結構及其抗發炎活性 72
表3.10 Sivelestat衍生物之酵素分析 73

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