臺灣博碩士論文加值系統

在天然物中，具五或六圓環之azasugars多為glycosidase之抑制劑。然而，近年來發現具七圓環結構的azasugars，即所謂的azepanes(polyhydroxyazepanes)，較前二類分子更有潛力發展成為糖尿病、抗HIV、抗病毒的藥物，因為其構形較五或六圓環之azasugars更易嵌入DNA之minor grove。
類似trihydroxyazepanes的分子在文獻上出現的次數並不多，本實驗以既便宜且易取得的D-(-)-quinic acid為起始物，共經10個反應步驟，得到一系列具有立體化學特異性的3,4,6-trihydroxyaze-panes標的物。藉由和tetrahydroxyazepanes之生物活性作比較，進而了解azasugars中官能基的位置、數目及立體化學對醣水解酵素抑制性的影響。

The naturally occurring five- and six-membered azasugars are considered as glycosidase inhibitors. Most recently, the seven-membered azasugars(poly-hydroxyazepanes) were reported to have potential in treatment of diabetes, cancers and AIDS. These heterocycles are more flexible in conformation than the corresponding six- and five-membered counterparts and may bind in the minor groove of DNA.

Little attention has been given to trihydroxyazepanes. We wish to describe herein a new approach to the synthesis of diastereomeric azasugars (3,4,6-trihydroxyazepanes) in ten steps each from the commercially available D-(-)-quinic acid. The biological test of this series of 3,4,6-trihydroxyazepanes and their derivatives allows us to compare with their corresponding tetrahydroazepanes. Especially, we can further learn the structure relationship regarding to the stereochemistry of hydroxy groups.

中文摘要 I
英文摘要 II
目錄 III
中文摘要 I
英文摘要 II
目錄 III
圖目錄 V
表目錄 X
附圖目錄 XI
縮寫名詞 XIV

第一章 緒論
1-1. 前言 1
1-2. 研究動機 5

第二章 結果與討論
2-1. 合成討論 13
2-2. 理論計算 39
2-3. 生物活性 47
結論 53

第三章 實驗與儀器
3-1. 實驗基本條件 57
3-2. 溶劑的乾燥 57
3-3. 實驗儀器與測試方法 58
3-4. 實驗藥品 61

第四章 實驗步驟 62

參考資料 86

附圖 89

圖目錄
圖 1. 酵素水解β-glucoside並反轉立體化學之反應機構 2
圖2. 酵素水解β-glucoside所形成共價鍵中間物之保留(retention)立體化學反應機構 3
圖3. 酵素水解β-glucoside所形成離子對中間物之保留(retention)反應機構 4
圖 4. 一般醣類oxonium離子與被質子化之azasugar比較圖 4
圖 5. 部分pyrrolidine衍生物結構 5
圖 6. 部分piperidines衍生物結構 6
圖 7. 部分indolizidine衍生物結構 6
圖 8. 部分pyrrolizidine衍生物結構 6
圖 9. 利用D-mannitol為起始物，經由Mitsunobu反應合成azepanes和piperidines 8
圖 10. 利用D-mannitol為起始物，經由SN2反應合成azepanes和piperidines 8
圖 11. 利用D-chiro-inositol為起始物所合成之azepanes 9
圖12. 利用D-(-)-quinic acid經由diol的順式保護，合成一系列(3,4,6)-trihydroxyl azepanes的流程圖 11
圖 13. 利用D-(-)-quinic acid經由反式TMB保護diol，合成一系列(3,4,6)-trihydroxyl azepanes的流程圖 12
圖 14. 利用D-(-)-quinic acid為起始物，經由順式保護合成化合物8、與17 13
圖15. 利用D-(-)-quinic acid為起始物，經由反式保護合成化合物23 14
圖 16. 由化合物18、27與33進行dihydroxylation形成化合物19、28、34 15
圖 17. 利用化合物19合成化合物22與24的流程圖 16
圖 18. 利用化合物28合成化合物24與30的流程圖 19
圖 19. 利用化合物34合成化合物16、38與39的流程圖 21
圖 20. 由化合物20、21、29、35與36合成化合物23、25、31、37與40的流程圖 22
圖 21. 利用化合物17合成化合物22的流程圖 23
圖 22. (3S,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物10之1H NMR(改變
前) 24
圖 23. (3S,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物10之1H NMR(改變
後) 24
圖 24. (3S,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物33之1H NMR(改變
前) 25
圖 25. (3S,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物33之1H NMR(改變
後) 25
圖 26. (3S,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物10之13C NMR(改變前) 26
圖 27. (3S,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物10之13C NMR(改變後) 26
圖 28. (3S,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物33之13C NMR(改變前) 27
圖 29. (3S,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物33之13C NMR(改變後) 27
圖 30. 利用化合物16合成化合物20流程圖 28
圖 31. (3S,4R,6R)-trihydroxyazepane來自化合物19之1H NMR(改變
前) 30
圖 32. (3S,4R,6R)-trihydroxyazepane來自化合物19之1H NMR(改變
後) 30
圖 33. (3S,4R,6R)-trihydroxyazepane來自化合物36之1H NMR(改變
前) 31
圖 34. (3S,4R,6R)-trihydroxyazepane來自化合物36之1H NMR(改變
後) 31
圖 35. (3S,4R,6R)-trihydroxyazepane來自化合物19之1 3C NMR(改變前) 32
圖 36. (3S,4R,6R)-trihydroxyazepane來自化合物19之1 3C NMR(改變後) 32
圖 37. (3S,4R,6R)-trihydroxyazepane來自化合物36之13C NMR(改變後) 33
圖 38. 利用化合物22合成化合物27的流程圖 34
圖 39. (3R,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物25之1H NMR(改變
前) 36
圖 40. (3R,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物39之1H NMR(改變
前) 36
圖 41. (3R,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物39之1H NMR(改
變後) 37
圖 42. (3R,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物25之13C NMR(改變前) 37
圖 43. (3R,4R,6S)-trihydroxyazepane來自化合物39之13C NMR(改變後) 38
圖 44. 化合物12理論計算最佳化的構形 40
圖 45. 化合物20理論計算最佳化的構形 41
圖 46. 化合物27理論計算最佳化的構形 42
圖 47. fucose過渡態與化合物27可能構形 49
圖 48. mannose過渡態與化合物27可能構形 49
圖 49. 化合物12氫譜圖(DMSO-d6，改變前) 51
圖 50. 化合物12氫譜圖(DMSO-d6，改變後) 51
圖 51. 化合物12碳譜圖(DMSO-d6，改變前) 52
圖 52. 化合物12碳譜圖(DMSO-d6，改變後) 52


表目錄
表1. Dihydroxylation條件 15
表2. 化合物9經還原氮化之環合反應條件 18
表3. 化合物12之氫譜電腦計算值與實驗值相比對 43
表4. 化合物20之氫譜電腦計算值與實驗值相比對 44
表5. 化合物27之氫譜電腦計算值與實驗值相比對 44
表6. 化合物12之碳譜電腦計算值與實驗值相比對 45
表7. 化合物20之碳譜電腦計算值與實驗值相比對 46
表8. 化合物27之碳譜電腦計算值與實驗值相比對 46
表9. 化合物12、20及27的模擬構形能量 47
表10. 三種(3,4,6)-trihydroxyazepanes及其含N-benzyl衍生物之生物活性測試 48
表11. Dihydroxylation產率比較表 53
表12. 還原氮化環合反應產率比較表 54


附圖目錄
附圖1. 化合物10之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 83
附圖2. 化合物10之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 84
附圖3. 化合物11之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 85
附圖4. 化合物11之13C NMR (125.8 MHz, CDCl3) 86
附圖5. 化合物12之1H NMR (300 MHz, D2O) 87
附圖6. 化合物12之13C NMR (75.4 MHz, D2O+CD3OD) 88
附圖7. 化合物12之1H NMR (500 MHz, D2O) 89
附圖8. 化合物12之13C NMR (125.8 MHz, D2O+CD3OD) 90
附圖9. 化合物13之1H NMR (300 MHz, D2O) 91
附圖10. 化合物13之13C NMR (75.4 MHz, D2O+CD3OD) 92
附圖11. 化合物14之1H NMR (300 MHz, D2O) 93
附圖12. 化合物14之13C NMR (75.4 MHz, D2O+CD3OD) 94
附圖13. 化合物15之1H NMR (300 MHz, D2O) 95
附圖14. 化合物15之13C NMR (125.8 MHz, D2O+CD3OD) 96
附圖15. 化合物19之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 97
附圖16. 化合物19之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 98
附圖17. 化合物20之1H NMR (300 MHz, D2O) 99
附圖18. 化合物20之13C NMR (125.8 MHz, D2O+CD3OD) 100
附圖19. 化合物20之1H NMR (300 MHz, D2O) 101
附圖20. 化合物20之13C NMR (75.4 MHz, D2O+CD3OD) 102
附圖21. 化合物21之1H NMR (300 MHz, D2O) 103
附圖22. 化合物21之13C NMR (75.4 MHz, D2O+CD3OD) 104
附圖23. 化合物25之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 105
附圖24. 化合物25之13C NMR (125.8MHz, CDCl3) 106
附圖25. 化合物27之1H NMR (300 MHz, D2O) 107
附圖26. 化合物27之13C NMR (75.4 MHz, D2O+CD3OD) 108
附圖27. 化合物28之1H NMR (300 MHz, D2O) 109
附圖28. 化合物28之13C NMR (125.8 MHz, D2O+CD3OD) 110
附圖29. 化合物31之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 111
附圖30. 化合物31之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 112
附圖31. 化合物33之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 113
附圖32. 化合物33之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 114
附圖33. 化合物12之1H NMR (300 MHz, D2O) 115
附圖34. 化合物12之13C NMR (75.4 MHz, D2O+CD3OD) 116
附圖35. 化合物34之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 117
附圖36. 化合物34之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 118
附圖37. 化合物36之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 119
附圖38. 化合物36之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 120
附圖39. 化合物37之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 121
附圖40. 化合物37之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 122
附圖41. 化合物39之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 123
附圖42. 化合物39之13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 124
附圖43. 化合物27之1H NMR (300 MHz, D2O) 125
附圖44. 化合物27之13C NMR (75.4 MHz, D2O+CD3OD) 126

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