臺灣博碩士論文加值系統

摘要

Pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones化合物是結構中包含喹唑啉酮及類二酮吡口井骨架的天然物，其中有不少化合物已被證實具有生物活性，此類化合物的合成步驟中，使用了胜肽的合成以及經由脫水環化反應和去保護來得到最後的產物。事實上我們以及文獻上曾使用液相的胜肽合成，並且以三苯基磷，碘及二異丙基-乙基胺對三胜肽衍生物進行脫水環化反應製備出一系列的化合物。
在本論文中，我們提出一個新的合成策略來合成pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones，成左漕洏峏T相合成胜肽得到所要的三胜肽化合物，並且發現可使用多種路易士酸來進行最後一步的環化、脫水反應。在實驗結果顯示，Zn(OTf)2可大幅縮短反應時間從數天至數小時，藉著固相合成胜肽以及路易士酸的使用pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones化合物分子庫的合成可以快速且有效完成，並冀可用於在未來活性的探討。

Abstract

Alkaloid pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones contain structural motifs of quinazolinone and diketopiperazine-like skeletons. Some of which were found to have bioactivities. The last two steps in the organic synthesis of alkaloid pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones involve the synthesis of peptides, which then undergo a cyclization-upon-deprotection reaction to form the final product. To perform peptide synthesis and cyclization-upon-deprotection, our and other laboratories have traditionally used liquid phase peptide synthesis and a combination of triphenylphosphine, iodine, and diisopropylethylamine (DIEA), respectively.
Here we propose a new strategy to complete the synthesis of alkaloid pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones. To successfully synthesize the required peptides, we demonstrate that a different technique named solid-phase-peptide synthesis (SPPS) may be used. To successfully perform the final step of cyclization, we found that various Lewis acids could be used, with the most efficient Lewis acid being Zn(OTf)2. Our results showed that Zn(OTf)2 shortened the cyclization from what would otherwise take normally a few days to hours to complete. By using our novel approach involving SPPS and Lewis acids, pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones libraries may be established more rapidly and applied in bioactivity assays in the future.

目 錄
中文摘要˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 001
英文摘要˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 002
第一章 生物鹼pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-dione 之簡介˙˙˙ 003
1.1 生物鹼fumiqunazoline G之背景介紹˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙003
1.2 pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones 之生物活性簡介˙ 011
1.2.1 N-acetylardeemin 及5-N-acetyl-8-demethylardeemin
的生物活性˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙011
1.2.2 Fiscalins A, B, C的生物活性˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 012
第二章 Pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-dione 的合成策略˙˙˙˙˙ 014
2.1 路易士酸簡介˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 014
2.1.1 路易士酸在有機合成中的應用˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙014
2.1.2 Mg(II)以及Zn(II)的路易士酸反應簡介˙˙˙˙˙˙˙ 016
2.2 合成策略構思˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 019
2.2.1路易士酸於天然物asperlicin D合成上的應用˙˙˙ 019
2.2.2 固相文獻報導˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 021
第三章 Pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones之全合成˙˙˙˙˙˙ 026
3.1 實驗敘述˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 028
3.2 實驗藥品及縮寫對照˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 030
3.2.1實驗藥品和廠牌簡述˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙030
3.2.2縮寫對照表˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 031
3.3 實驗步驟˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 032
3.4 結果與討論˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙040
3.4.1反應最終步驟的路易士酸以及當量數探討˙˙˙041
3.4.2變更不同溶劑以尋找最佳條件˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 044
3.4.3以Zn(OTf) 2進行催化反應˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 046
3.4.4 Pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones的特殊1H NMR訊號˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 048
3.5氫核磁共振光譜和碳核磁共振光譜數據˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 050參考文獻˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 059
附 錄 氫核磁共振光譜圖、碳核磁共振光譜圖、高解析度質譜圖及高效能液相層析儀圖譜˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ 062
化合物編號QGL之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙063
化合物編號QFG之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙067
化合物編號QGP之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙071
化合物編號QGV之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙075
化合物編號QAG之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙078
化合物編號QGF之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙082
化合物編號QAA之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙086
化合物編號QAP之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙090
化合物編號QGA之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙094
化合物編號QWA之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙098
化合物編號QA刍A之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙102
化合物編號QG刍A之光譜圖˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙105

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