臺灣博碩士論文加值系統

本實驗室利用化學基因體學的概念，合成出小分子化合物的分子庫來探討與蛋白質之間的作用，以期得到藥物候選人。實驗過程利用組合式化學快速合成具有共同結構的小分子化合物分子庫；多單元反應（multiple component reaction，MCR）一次反應得多變異的小分子化合物；微波輔助反應快速進行，縮短反應時間。
本論文第一部分：過去文獻提到UK-1此化合物具有抗癌活性，其與Bis（benzimidazoles）的結構相似，故本實驗利用微波輔助高分子載體（PEG 6000）進行平行式成法合成Bis（benzimidazoles）分子庫。
第二部份：多單元反應廣泛用於合成化學上，可以行一次反應得到多變異化合物，並且以往的文獻中Quinoxalinone具有多種的活性。因此本實驗合成策略結合了組合式化學、多單元反應並且使用微波輔助反應的進行，可以減少反應步驟、時間，達到快速得到具有多變異性的Quinoxalinone分子庫。
第三部份：RNAi是目前藥物研發重點之ㄧ，但是對於大量合成仍有待研究。故本文利用傳統的溶液相合成法合成雙核苷酸以及三核苷酸，實驗可以達到克的單位來進行反應，並且利用傳統上有機合成方式，利用萃取以及管柱層析的方法，即可得到產物。

摘要 i
誌謝 iii
目錄 v
圖目錄 vii
表目錄 xi
縮寫用語對照表 xii
第一章 序論 1
1.1 chemical genomics（化學基因體學） 2
1.2 合成出大量小分子化合物的利器 7
1.2.1 組合式化學（combinatorial chemistry） 7
1.2.2 多單元反應（multicomponent reaction, MCR） 12
1.2.3 微波技術 16
第二章 利用微波與液相高分子載體與平行式合成的觀念合成出具有抗癌活性UK-1相似衍生物bis(benzimidazoles)分子庫 24
2.1 研究方向與動機 24
2.2 結果與討論 31
2.2.1酯化反應 31
2.2.2一級胺類的芳香性取代反應 33
2.2.3還原反應 33
2.2.4酯化反應 36
2.2.5環化反應 37
2.2.6第二次芳香性取代 39
2.2.7 第二次還原反應 39
2.2.8第二次環化反應 41
2.2.9切除樹脂反應 46
第三章 利用微波與液相高分子載體結合4-component condensation (4CC)的觀念快速合成出quinoxalinone分子庫 62
3.1 研究方向與動機 62
3.2 結果與討論 68
3.2.1還原反應 68
3.2.2進行Ugi反應 69
3.2.3去Fmoc的保護 75
3.2.4芳香性取代反應（aromatic substitution） 78
3.2.5切除樹脂反應 79
第四章 於液相條件下合成出具有核醣核酸干擾潛力的核苷酸片段（5’-OH -GiBu(2’-O-TBDMS)poCNE ABz (2’-O-TBDMS)poCNE dT-3’-O-Lev 、5’-O-DMTr-U(2’-O-TBDMS)poCNEABz(2’-O-TBDMS)-3’-OH 、5’-O-DMTr-U(2’-O-TBDMS)poCNEABz(2’-O-TBDMS)-3’-O-cyanoethyl-phosphoramidite） 85
4.1 研究方向與動機 85
4.2 結果與討論 93
4.2.1合成三核苷酸 (5’-OH -GiBu(2’-O-TBDMS)poCNE ABz (2’-O-TBDMS)poCNE dT-3’-O-Lev)之結果與討論 93
4.2.2 合成二核苷酸5’-O-DMTr-U(2’-O-TBDMS)poCNEABz(2’-O-TBDMS)-3’-OH以及5’-O-DMTr-U(2’-O-TBDMS)poCNEABz(2’-O-TBDMS)-3’-O-cyanoethyl- 110
第五章 活性送測結果 125
5.1 Bis（benzimidazoles）類分子庫 125
5.2 Quinoxalinone類分子庫 128
5.3 β-Carbolines衍生物 130
5.4 1250衍生物 131
5.4.1 於可溶性高分子載體上合成出1250衍生物 132
5.4.2 於溶液相中合出1250衍生物 133
第六章 實驗步驟以及儀器、藥品和試劑 134
6.1 利用微波與液相高分子載體與平行式合成的觀念合成出具有抗癌活性UK-1相似衍生物Bis(benzimidazoles)分子庫、利用微波合成與液相高分子載體結合四單元縮合反應快速合成出Quinoxalinone分子庫以及於液相條件下合成出具有核醣核酸干擾潛力的核苷酸片段之實驗步驟 134
6.1.1 利用微波與液相高分子載體與平行式合成的觀念合成出具有抗癌活性UK-1相似衍生物Bis(benzimidazoles)分子庫之實驗步驟 134
6.1.2 利用微波與液相高分子載體結合4-component condensation (4CC)的觀念快速合成出Quinoxalinone分子庫之實驗步驟 138
6.1.3 於液相條件下合成出具有核醣核酸干擾潛力的核苷酸片段之實驗步驟 139
6.2 儀器、藥品和試劑 145
6.2.1 儀器部分 145
6.2.2 藥品和試劑 147
第七章 參考文獻 148
附錄一 xiii
附錄二 xiv
附錄三 xv

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