臺灣博碩士論文加值系統

摘要

本論文主要目的是利用在掩飾鄰苯?34a~i進行三環化反應的方法建構雙環[4.1.0]庚烯酮系統39a~i，並將這些具有雙環產物轉變成托酚酮衍生物40, 81。
最初，製備穩定可單離到的各種掩飾鄰苯?並將其與Corey-Chaykovsky試劑進行反應，藉由三環化反應建構雙環[4.1.0]庚烯酮系統。其中，掩飾鄰苯?是一個具有共軛雙烯酮的系統並具有三處親電子中心(圖一) 。一般說來，當Corey-Chaykovsky試劑與掩飾鄰苯?反應時它將偏好立體障礙較小的親電子中心，而研究結果也會因掩飾鄰苯?的取代基位置不同而得到兩種不同的三圓環產物39a~g，39h~i。
環氧化產物76a~b是藉由改變Corey-Chaykovsky試劑當量數而得，獲得兩個不同的產物，其中主要產物76b為Corey-Chaykovsky試劑與羰基進行反應時由立體障礙較小處進入而得。
接著，為了解Corey-Chaykovsky試劑的chemoselectivity，選擇掩飾鄰苯?的二聚合物與Corey-Chaykovsky試劑反應，反應結果得知Corey-Chaykovsky試劑會先於二聚物的羰基進行反應形成環氧化產物77而不會先於α,β-不飽和羰基處進行三環化反應。
最後，選擇幾雙環[4.1.0]庚烯酮產物將其轉換成托酚酮衍生物40, 81。

Abstract

This thesis deals with the synthesis of bicyclo[4.1.0]heptenone systems 39a~i via cyclopropanation reaction of masked o-benzoquinones (MOBs) 34a~i and the subsequent transformation of the obtained bicyclic compounds to corresponding substituted tropolones 40, 81.
Initially a set of stable and isolable MOBs bearing different substitution patterns were prepared. Dimethylsulfoxonium methylide 38 commonly known as Corey-Chaykovsky reagent (CCR) a well-known methylene transfer agent is employed for cyclopropanation reaction of MOBs to furnish bicyclo[4.1.0]heptenone systems of interest. MOB is a conjugated dienone system with ‘THREE’ electrophilic sites (Figure 1). Interestingly, the incoming sulfur ylide (nucleophile) preferred sterically favorable electrophilic site. Thus, two different kinds of cyclopropanation products were obtained 39a~g, 39h~i.
The expoxidation protocol 76a~b of bicyclo[4.1.0]heptenone system was not facial selective though the major product 76bwas obtained by the methylene transfer to the ketone moiety from the other side of the cyclopropane ring due to steric considerations.
Further, to understand the chemoselectivity of the CCR, dimer 77 was utilized. This study revealed the preference of CCR to free ketone functionality to furnish epoxide 77 ather than the α,β-unsaturated ketone group which gives cyclopropane product.
Finally a selected set of bicyclo[4.1.0]heptenone systems upon a three step reaction sequence provided substituted tropolones 40, 81 in good yield.

目錄

摘要.........................................................I
Abstract…………………………………………………………………...…II
謝誌…………………………………………………………………………V
縮寫對照表…………………………………………………………….......VI
目錄…………………………………………………………………….…VII
表目錄……………………………………………………………...………XI
圖目錄…………………………………………………………………….XII
第一章 緒論…….………………………………………………………….1
第一節 掩飾鄰苯?的製備.........................................................................1
1-1-1 掩飾鄰苯?與烯類化合物之Diels-Alder反應...................2
1-1-2 掩飾鄰苯?的自身二聚合反應...........................................3
1-1-3 穩定掩飾鄰苯?之背景回顧...............................................5
1-1-4 非Diels-Alder反應掩飾鄰苯?的反應整理………….…..7
(1) Micheal加成(Michael additions)….……………….7
(2) 光重排反應 (Photochemical rearrangement)…………8
(3) 環氧化反應(Epoxidation)…………………………….9
(4) 1,2-Grignard addition on MOBs….………………….11
第二節 利用掩飾鄰苯?建立雙環[4.1.0]庚烯酮系統及其應用…......… 11
1-2-1 Banwell教授利用掩飾鄰苯?建立雙環[4.1.0]庚烯酮統文獻回顧………………………………………………...11
1-2-2 利用Corey-Chaykovsky試劑建構三圓環的文獻探討..13
(1) 與ethylenic ketone反應並建立三圓環骨架……….13
(2) 與不飽和酯類反應並建立三圓環骨架……………..14
(3) 與不飽和醯胺類化合物反應並建立三圓環骨架…..15
1-2-3 Corey-Chaykovsky試劑的發展與應用性…………..…16
(1) Corey-Chaykovsky試劑與具有羰基的化合物進行加成反應……………………………………………….16
(2) Corey-Chaykovsky試劑與具有α,β-不飽和羰基的化合物進行加成反應………………………………….17
1-2-4 托酚酮(tropolone)及其衍生物之製備及應用性文獻回顧……………………………………………..….………18
1-2-5 建構托酚酮及其衍生物的方法………….…….……….19
(1) 由環庚酮衍生物製備……………………………….19
(2) 由環庚烯酮製備..........................................................20
(3) 由Aldol-Type反應製備…………………………….21
(4) 由碳烯類化合物或鹵化烯酮類化合物製備..............22
(5) 其他方法......................................................................23
1-2-6雙環[4.1.0]系統之藥性文獻回顧....................................24
第三節 研究構想…………………………………………………………..25
第二章 結果與討論………………………………………………………..27
2-1-1 Corey-Chaykovsky試劑與掩飾鄰苯?的反應…………...27
2-1-2 改變當量數對於Corey-Chaykovsky試劑與掩飾鄰苯?反應的影響…………………………………………………..33
2-1-3 Corey-Chaykovsky試劑與掩飾鄰苯?二聚合物的反應...35
2-2-1 在酸性環境下將雙環[4.1.0]庚烯酮產物轉變成托酚酮衍
生物………………………………………………………..37
2-3-1 結構鑑定…………………………………………………...39
2-3-2 結論………………………………………………………...46
第三章 實驗部份…………………………………………………………47
第一節 一般實驗方法…………………………………………….47
第二節 實驗步驟及光譜資料…………………………………….49
1-1 化合物35a的合成…………………...……………49
1-2 化合物39a的合成……………………...…………49
1-3 化合物35b的合成……………..…………………50
1-4 化合物39b的合成………………..………………51
1-5 化合物35c的合成…………………...……………52
1-6 化合物39c的合成……………………...…………53
1-7 化合物35d的合成…………………..……………54
1-8 化合物39d的合成……..…………………………55
1-9 化合物35e的合成……...…………………………57
1-10 化合物39e的合成……...…………………………57
1-11 化合物35f的合成……...…………………………58
1-12 化合物39f的合成……...…………………………59
1-13 化合物35g的合成……...…………………………60
1-14 化合物39g1及39g2的合成……...………………..61
1-15 化合物35h的合成……………….……………….63
1-16 化合物39h的合成………………….…………….64
1-17 化合物35i的合成………………….……………..65
1-18 化合物39i的合成………………….……………..66
2-1 化合物76a及76b的合成…………..……………67
2-2 化合物77的合成…….……………..... ...………..69
2-3 化合物78及79的合成……………..……………70
2-4 化合物83的合成………...………………………...72
2-5 化合物40的合成………...…………….…………...73
2-6 化合物81 的合成………….....…………………….74
第四章 參考資料…………………………………………………………..75
附錄………………………………………………………………………...79

















表目錄

表一 : Corey-Chaykovsky試劑與五號位置有取代基之掩飾鄰苯?反應結
果……………………………………………………………………29
表二 : Corey-Chaykovsky試劑與四號位置具有取代基之掩飾鄰苯?反應
結果…………………………………………………………………30
表三 : Corey-Chaykovsky試劑與三號位置具有取代基而五號位置無取代
基之掩飾鄰苯?反應結果…………………………………………32
表四 : 雙環[4.1.0]庚烯酮化合物39a~i的部分診斷性光譜資料………..41
表五 : 雙環[4.1.0]庚烯酮化合物39a~i的主要氫核磁光譜之化學位移(δ)
及耦合常數(Hz)……………………………………………………..43














圖目錄

圖一 : 掩飾鄰苯?的穩定性與四號位置取代基的關係..............................7
圖二 : 化合物scyphostatin的結構………………………………………..10
圖三 : 化合物?-thujaplicin (hinokitiol)的結構………………………….18
圖四 : 具有托酚酮為核心骨架的天然物…………………………………18
圖五 : 具有生物活性的托酚酮衍生物……………………………………19
圖六 : 具有抑制糖尿病潛力的雙環[4.1.0]化合物.....................................24
圖七 : 掩飾鄰苯?上的親電子中心位置…………………………………26
圖八 : 掩飾鄰苯?與Corey-Chavkovsky試劑反應的各類型反應機構...28
圖九 : 利用PC Spartan Plus作為輔助所計算出的夾角示意圖…………33
圖十 : Karplus relationship………………………………………………...34
圖十一 : 掩飾鄰苯?二聚合物的親電子中心……………………………35
圖十二 : 化合物79的X-射線單晶繞射的ORTEP結構圖……………..36
圖十三 : 一般三圓環的耦合常數…………………………………………44
圖十四 : 化合物39h三員環上各個氫的化學位移及耦合常數……..…..44
圖十五 : 化合物39d的nOe實驗部分結果……………...………………45

第四章 參考資料

1. McKillop, A.; Perry, D. H.; Edwards, M.; Antus, S.; Farkas, L.; Nogradi,
M.; Taylor, E. C. J. Org. Chem. 1976, 41, 282.
2. (a) Tamura, Y.; Yakura, T.; Harnata, J. I.; Kita. Y. J. Org. Chem. 1987,
52, 3927. (b) Yahura, T.; Tohma, H.; Kikchi, K.; Kita, Y. Synthesis
1986, 126.
3. (a) Hwang, J.-T.; Liao, C.-C. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6583. (b) Lee,
T.-H.; Liu, W,-C.; Liao, C.-C. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5897. (c)
Hsiu, P.-Y.; Liao, C.-C. Chem. Commum. 1997, 1085. (d) Lai, C.-H.;
Shen, Y.-L.; Liao, C.-C. Synlett 1997, 1351. (e) Rao, P. D.; Chen, C.-H.;
Liao, C.-C. Chem. Commum. 1998, 155. (f) Hsu, D.-S.; Rao, P. D.; Liao,
C.-C. Chem. Commum. 1998, 1795. (g) Chen, C.-H.; Rao, P. D.; Liao,
C.-C. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13254. (h) Liao, C.-C.; Chu, C.-S.;
Lee, T.-H.; Rao, P. D.; Ko. S.; Song, L.-D.; Shiao, H.-C. J. Org. Chem.
1999, 64, 4102. (i) Chu, C.-S.; Lee, T.-H.; Rao, P. D.; Song, L.-D.; Liao,
C.-C. J. Org. Chem. 1999, 64, 4111.
4. K?rti, L.; Herczegh, P.; Visy, J.; Simonyi, M.; Antus, S.; Pelter, A. J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1991, 379.
5. Chu, C.-S.; Lee, T.-H.; Rao, P. D.; Song, L.-D.; Liao, C.-C. J. Org.
Chem. 1999, 64, 4111.
6. (a) Gao, S.-Y.; Lin, Y.-L.; Rao, P. D.; Liao, C.-C. Synlett 2000, 421. (b)
Gao, S.-Y.; Ko, S.; Lin, Y.-L.; Peddinti, R. K.; Liao, C.-C. Tetrahedron.
2001, 57, 297.
7. Yen, C.-F.; Peddinti, R. K.; Liao, C.-C. Org. Lett. 2000, 2, 2909.
8. Berg, A. H.; Combs, T. P.; Du, X.; Brownle, M.; Scherer, P. E. Nat.
Med. 2001, 7, 947.
9. Anderson, G,; Berntsson, P. Acta Chem. Scand. B 1975, 29, 948
10. Liao, C.-C.; Chu, C.-S.; Lee, T.-H.; Rao, P. D.; Ko, S.; Song. L.-D.;
Shiao, H.-C. J. Org. Chem. 1999, 64, 4102
11. Steppan, C.M.; Bailey, S. T.; Bhat, S.; Brown, E. J.; Banerjee, R. R.;
Wright, C. M.; Pate, H. R.; Ahima, R. S.; Lazar, M. A. Nature 2001.
409, 307.
12. Andersson, G.; Berntsson, P. Acta Chem. Scand. 1975, B 29, 948.
13. Andersson, G. Acta Chem. Scand. 1976, B 30, 64.
14. Andersson, G. Acta Chem. Scand. 1976, B 30, 403.
15. Peddinti, R. K.; Liao, C.-C. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 856.
16. Hsieh, M.-F.; Peddinti, R. K.; Liao, C.-C. Tetrahedron Lett.
2001, 42, 5481.
17. Hsieh, M.-F.; Rao, P. D.; Liao, C.-C. Chem. Commum. 1996, 1537.
18. Wei, C.-P.; Liao, C.-C. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4553.
19. Runcie, K. A.; Taylor, R. J. K. Org. Lett. 2001, 3, 3237.
20. Hou, H.-F.; Peddinti, R. K.; Liao, C.-C. Org. Lett. 2002, 4, 2477.
21. Banwell, M. G.; Collis, M. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991,
1343.
22. Banwell, M. G. Pure. Appl. Chem. 1996, 68, 539.
23. Piers, E.; Banville, J.; Lan, C. K.; Nagakura, I. Can. J. Chem. 1982, 60,
2965.
24. Takahashi, T.; Yamashita, Y.; Doi, T.; Tsuji, J. J. Org. Chem. 1989, 54,
4273.
25. Gololobov, Y. G.; Nesmeyanov, A. N.; Lysenko, V. P.; Boldeskul, I. E.
Tetrahedron. 1987, 43, 2609.
26. Nichols, D. E.; Woodard, R.; Hathaway, B. A.; Lowy, M. T.; Yim, G.
K. W. J. Med. Chem. 1979, 22, 458.
27. Corey, E. J.; Chaykovsky, M. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1640.
28. Metzger, H.; Seelert, K. Angew. Chem. 1963, 75, 919.
29. Corey, E. J.; Chaykovsky, M. J. Am. Chem. Soc. 1965, 84, 867.
30. Trost, B. M. and Melvin, L. S. ?Sulfur Ylieds-Emerging Synthetic
Intermediates?. In Organic Chemistry A Series Of Monographs.
Blomoquist, A. T and Wasserman, H. H. eds., Academic Press: New
York, 1975; Vol. 31. Chapter 5.
31. Johnson, C. J.; Schroeck, C. W.; Shanklin, J. R. J. Am. Chem. Soc.
1973, 95, 7424.
32. Nozoe, T. ?Non-Benzenoid Aromatic Compounds?. Ginsburg, D. Ed.,
Interscience, New York, N. Y., 1959, pp 339-464.
33. Dastan, A.; Saracoglu, N.; Balci, M. J. Org. Chem. 2001, 3519.
34. Didierjean, J.; Isel, C.; Querr?, F.; Mouscadet, J.-F.; Aubertin, A.-M.;
Valnot, J.-Y.; Piettre, S. R.; Marquet, R. Antimicrob. Agents
Chemother. 2005, 49, 4884.
35. Leonard, J. W.; Miller, L. A.; Berry, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79,
1482.
36. Cook, J. W.; Gibb, A. R.; Raphael, R. A.; Somerville, A. R. J. Chem.
Soc. 1951, 503.; Leonard, N. J.; Berry, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1953,
75, 4849.
37. Noyori, R.; Makino, S.; Takaya, H. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1272.
38. (a) Thiele, J.; Weitz, E. Justus Liebigs Ann. Chem. 1910, 377, 1. (b)
Fohlish, B. Synthesis 1972, 4, 1564.
39. Fernholz, H.; Hartwig, E.; Salfeld, J. C. Justus Liebigs Ann. Chem.
1952, 576, 131.
40. Birch, A. J.; Keeton, R. Aust. J. Chem. 1971, 24, 331.
41. Asao, T.; Machiguchi, T.; Kitamura, T.; Kiahara, Y. J. Chem. Soc.,
Chem. Commun. 1970, 89.
42. Bergman, E. D.; Agranat, I. J. Chem. Soc. C. 1971, 3532.
43. Wang, Y.; Bennet, A. J. org. Biomol. Chem. 2007, 5, 1731.