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本論文旨在研究quinazolinone 纇衍生物及其纇似物1,2,4-
benzothiadidzine 1,1-dioxide 纇似物之合成與藥理活性評估.內容主要
可分為三部分.第一部分,主要為6,7,8,9-tetrahydropyrido[2,1-
b]quinazolin- 11-one(1)衍生物之合成.取anthranilamid與1,3-
cyclohexandion在酸性條件下加熱迴流反應,可產生40%的1-(3,4-
dihydro-4-oxo-quinazolin -2-yl)pentan-4-one (3a)與22%
的1-(1,2,3,4-tetrahydro-4- quinazolin-2-yl)-3-(3,4-dihydro-4-
oxo-quinazolin-2-yl)propane (4a)之混合物;化合物2與5,5-
dimethyl-1,3-cyclohexandione在相同條件下,亦可獲得40%的1-(3,4-
dihydro-4-oxo-quinazolin-2-yl)-2,2 -dimethylpentane-4-one(3b)
與22%1-(1,2,3,4-tetrahydro-4-quinazolin -2-yl)-3-(3,4-dihydro-4-
oxo-quinazolin-2-yl)-2,2-dimethylpropane (4b).以NaBH4將化合物3a
與3b還原成1-(3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin -2-yl)-2,2-
dimethylpentan-4-ol(5a, 89 %) 與1-(3,4-dihydro-4-oxo-
quinazolin-2-yl)-2,2-dimethylpentan-4-ol(5b, 87 %).第二部分
為1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide 作為血管緊素 II
(Antagiotensin II)拮抗劑之合成及藥理活性評估.以2-butyl-3-
[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-2-yl]methyl]quinazolin-4(3H)-
one(8)為前導物. 而3-butyl-2-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-2-
yl]methyl]-1,2,4-benzothidiazine 1,1-dioxide(9)根據生物等效異構
物 (Bioisosterism)的觀念, 將前導物結構中的quinazolin-4(3H)-one
以1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide取代, 評估其藥理活性. 當
2-methoxybenzoic acid與thionyl chloride反應可形成2-
methoxybenzoyl chloride, 可與2-amino-2-methyl-1-propanol進行反應
後以thionyl chloride處理可進行反應形成83%的4,4-dimethyl-2-(2-
methoxyphenyl) oxazoline(10).第三部分為海人草酸(kainic acid,24)
作為血管緊素II拮抗劑之合成與藥理活性評估. 將海人草酸(24)進行酯化
可形成雙酯化的海人草酸(25, 67%),N-[[[2-(N-triphenylmethyl)
tetrazol-5-yl]biphenyl-2-yl]- methyl]kainic acid diethyl ester
(26, 75%)的製備可由化合物25與14進行反應獲得.將化合物 26 在甲醇存
在下與矽膠進行去保護後加入過量 10%氫氧化鈉水溶液,加熱十小時可獲
得N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-2-yl]methyl]kainic
acid(28, 15%).化合物27與28經體外試驗卻發現無法與血管緊素II接受體
結合之作用.
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