臺灣博碩士論文加值系統

掌性輔助試劑在有機不對稱合成的領域中，一直被廣泛研究與注目。掌性輔助試劑除了本身的應用之外，甚至可以由此研發更經濟，更具效益的掌性催化劑。掌性催化劑主要由配體及金屬構成，其中，雙噁唑啉由於其雜環上具有氮原子，和金屬有良好的螯合效果，且噁唑啉上的大型立體基團能在形成催化劑後，和反應物形成立體障礙最小化作用，進而在產生光學產物時控制掌性異構物比率，達到易形成掌性異構物反應的產物控制。所以在近半世紀以來被廣泛的探討與研究。本篇論文主要透過文獻探討設計出以苯環為新型 spacer 的雙噁唑啉，如1,4-二((4 -苯基-4,5-雙氫噁唑-2-基)甲基)苯(文中將簡稱化合物 89 )及2,2''–(4,4''，5,5''，6,6''-六甲氧基-[1,1''-聯苯] -2,2''- diyl)雙 (4 -苯基- 4 ,5 –雙氫噁唑) (文中將簡稱化合物99) 的設計與合成，及其在空間上的立體結構對於催化有機不對稱合成的反應。化合物 99方面，我們希望能改良文獻中的傳統合成方法，改以碳氫鍵活化的方式，將兩當量的噁唑啉基進行芳香環-芳香環耦合反應，大大省略以往的合成步驟。
希望藉由我們的努力，以新型設計及方法製備出掌性金屬催化試劑中的配基，為不對稱合成領域有所貢獻。

Recently, chiral auxiliary reagents have received great attention in asymmetric organic chemistry.
One of the most well-known ligands, oxazoline, has been widely investigated in literatures because of its chelating abilities with metals. In catalytic reactions, oxazoline (bearing bulky substituants) metal complexes can result in excellent enantioselectivity.
Therefore, we designed two novel bis-oxazoline ligands,1,4 - ((4 - phenyl-4,5 - dihydrotestosterone oxazole -2 - yl) methyl) benzene (89) and 2,2 ''- (4,4'', 5,5 '', 6,6'' - Lioujia oxygen - [1,1 ''- biphenyl] -2,2'' - diyl) bis (4 - phenyl - 4 , 5 - dihydrotestosterone oxazoline) (99) and we anticipate both of them could play as good chiral ligands in the future. The synthesis of chiral oxazoline metal catalysts is still in progress in our laboratory

目錄 3
圖目錄 5
表目錄 5
SCHEME目錄: 6
壹、 中文摘要 7
貳、 英文摘要 8
參、 緒論 9
一、 不對稱合成反應簡介 9
二、 掌性中心-簡介 9
三、 光學異構物常見純化方法 12
1. 由自然界中進行單離 (isolation) 12
2. 光學離析 (resolution) 12
3. 掌性層析 (chiral chromatography) 13
4. 動力分析 (kinetic resolution) 13
5. 不對稱轉移 (asymmetric transformation) 13
6. 不對稱合成 (asymmetric synthesis) 13
四、 不對稱合成在純化掌性物質方面常見方法 14
1. 基質控制法 (substrate-controlled) 14
2. 輔助劑控制法 (auxiliary-controlled ) 15
3. 試劑控制法 (reagent-controlled) 15
4. 催化劑控制法 (catalyst-controlled) 16
五、 掌性源出現方式: 17
1. 掌性試劑 (chiral reagent): 17
2. 掌性輔助劑 (chiral auxiliary): 17
3. 掌性催化劑 (chiral catalyst): 18
六、 雙噁唑啉在不對稱催化反應中扮演重要角色: 19
1. 催化試劑: 19
2. 雙噁唑啉簡介: 19
3. 雙噁唑啉主要設計分類: 21
4. 雙噁唑啉傳統合成方法 24
5. 雙噁唑啉應用之歷史文獻範例 28
6. 雙噁唑啉對反應物進行立體控制: 30
七、 研究動機與目的: 33
1. 第一個研究目標:合成具有benzylic carbon的雙噁唑啉 37
2. 第二個研究目標: 39
3. 金屬-雙噁唑啉錯合物之配位化學探討: 46
肆、 實驗結果與討論 55
一、 研究結果與討論: 55
1. 化合物 89的合成策略: 55
2. 化合物99 的合成策略: 73
3. 結論: 81
伍、 實驗 91
一、 儀器: 91
二、 藥品 92
三、 實驗步驟: 95
1. 目標1.-化合物 89的合成: 95
甲、 化合物 115 的合成 95
乙、 化合物 88 的合成 97
丙、 化合物 89 的合成 98
2. 目標2.-化合物99的合成: 100
甲、 化合物 96 的合成 100
乙、 化合物 97 的合成 101
丙、 化合物 98 的合成 102
陸、 參考資料 104
參考文獻 104
光譜資料 108
88 X-RAY繞射結構解析 154

 
圖目錄:
圖 1 FERENSIMYCIN B立體結構圖 9
圖 2抗發炎及鎮痛藥物NAPROXEN 藥品圖片及結構示意圖 10
圖 3 BAY-K-8644掌性異構物 10
圖 4(左) 先天性疾病海豹肢症嬰兒(右) THALIDOMIDE掌性異構物 11
圖 5(左) 噁唑啉；(右) 雙噁唑啉‘BOX’結構示意圖 19
圖 6 ’BOX’3D模擬運算 20
圖 7''BOX’金屬錯合物對反應物進入方向示意圖 21
圖 8雙噁唑啉SPACER修飾類 21
圖 9雙噁唑啉大型立體阻礙基團修飾類 22
圖 10以苯環為SPACER的雙噁唑啉 22
圖 11雙噁唑啉期刊發表篇數示意圖 24
圖 12文獻中常見兩類雙噁唑啉設計範例 33
圖 13化合物 84 CHEM 3D模擬圖 34
圖 14六員環為SPACER主題的雙噁唑啉配基範例 34
圖 15實驗室設計C-2對稱雙噁唑啉配基 89 假想圖 35
圖 16 BIS (L-TYROSINATO) 及CUII的錯合物 35
圖 17化合物 89 CHEM 3D模擬圖 36
圖 18化合物99 CHEM 3D模擬圖 43
圖 19銅和CARBENE進行螯合作用時之立體控制示意圖 48
圖 20四配位錯合物在平面及四面體構型中產生不同掌性中心示意圖 49
圖 21異丁基及苯環為立體阻礙基團時反應物進入位向示意圖 50
圖 22五配位雙三角錐及金字塔構型之立體控制產物示意圖 52
圖 23雙噁唑啉扭曲狀金字塔構型 53
圖 24[CU(MECOC(ME)CO2ET)‧(S)-BOX]+(BF4)- X-RAY結構圖 53
圖 25 W(CO)4‧(S)-2-IPR 及 RUCL2(COD)‧(S)-2-BN之X-RAY結構 54
圖 26金屬雙噁唑啉錯合物催化DIELS–ALDER REACTION 中，環戊二烯和3-ACRYLOYLOXAZOLIDIN-2-ONE可能的過渡狀態 54
圖 27化合物 98 及化合物 89在酸性環境水解反應性顯示圖 89
表目錄:
表 1氯原子和配體在立體空間夾角測試數據 49
表 2以SOC2進行醯氯化反應合成化合物80 56
表 3以OXALYL CHLORIDE進行醯氯化反應合成化合物88 57
表 4式-26對不同溶劑進行加熱迴流測試 60
表 5以不同鹼進行式-28反應測試 62
表 6以K2CO3為鹼，CH2CL2/DMSO為溶劑系統進行式-29反應測試 63
表 7式-30 反應時間測試 64
表 8式-32反應溶劑測試 65
表 9式-33對SOLVENT進行反應時間測試 66
表 10式-34對不同試劑進行加熱迴流反應測試 67
表 11式-35對不同加熱溫度進行反應測試 68
表 12式-51對不同加熱溫度進行反應測試 69
表 13式-37反應對溫度及時間的探討 69
表 14式-46以I-PROH為溶劑進行反應溫度及時間測試 77
表 15式-68以MEOH為溶劑；進行反應溫度及時間測試 78
表 16式-71進行溶劑種類、迴流時間、及試劑測試 79
Scheme目錄:
SCHEME 1 (S)-2-丁醇和(R)-2-丁醇與(+)-酒石酸形成非鏡像酯類進行光學離析過程 13
SCHEME 2輔助劑控制法反應示意式 15
SCHEME 3輔助劑控制法範例 15
SCHEME 4丙二酰二氯為起始物合成雙噁唑啉傳統合成方法 25
SCHEME 5合成雙取代雙噁唑啉傳統合成方法 27
SCHEME 6雙取代丙二腈合成雙噁唑啉傳統合成方法 27
SCHEME 7化合物 89 之合成路徑擬定 37
SCHEME 8 DAST反應機制 38
SCHEME 9購買基本骨架進行官能基修飾 40
SCHEME 10以鋰化 / 氧化反應進行芳香環-芳香環耦合 41
SCHEME 11化合物 99 合成策略 43
SCHEME 12鈀金屬進行碳氫鍵活化範例 44
SCHEME 13以RUTHENIUM金屬錯合物催化芳香環-芳香環碳氫鍵活化 46
SCHEME 14化合物86以醯氯化反應合成化合物88之合成策略-1 56
SCHEME 15化合物86以醯氯化反應合成化合物88之合成策略-2 57
SCHEME 16化合物88理論上可透過酸鹼條件製備化合物89 59
SCHEME 17化合物97以TSCL製備化合物98之反應機制 75
SCHEME 18化合物98透過DIC脫去尿素化合物129 反應機制 76
SCHEME 19化合物98為起始試劑試圖合成化合物99 76
SCHEME 20化合物86 酸性條件下無法得到化合物 88 81
SCHEME 21化合物88 酸鹼條件下試驗條件-1 85
SCHEME 22化合物88 酸鹼條件下試驗條件-2 87
SCHEME 23化合物 98在酸性環境下正電荷分布解說 88
SCHEME 24化合物 89在酸性環境下正電荷分布解說 88

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