臺灣博碩士論文加值系統

在先前的研究中，本實驗室合成一系列的3, 6, 9-取代-carbazole衍生物，發現許多的3, 6, 9-取代-carbazole衍生物具有顯著的細胞毒殺作用。在本研究中，利用其生物等價物??-carboline當做基本骨架，設計一系列之3, 9-取代-??-carboline取代carbazole作為目標化合物。
主要的中間物ethyl-??-carboline-3-carboxylate (3)係利用文獻所載之已知方法製備。化合物3藉由與各種芳基甲基鹵化物反應，產生ethyl-9-arylmethyl-β-carboline-3-carboxylates 4-14，然後將化合物分別以Ca(BH4)2還原產生相對應之9-arylmethyl-3-hydroxymethyl-β- carbolines，或進行水解產生相對應之9-arylmethyl-??-carboline-3- carboxylic acids。
所合成之??-carboline衍生物，測試其對人類血癌細胞株HL-60、人類肝癌細胞株Hep 3B、人類腎癌細胞株A498、人類大腸癌細胞株Colo 205、人類乳癌細胞株MCF-7、人類卵巢癌細胞株2774及SK-OV-3之細胞毒殺之活性，並藉此探討其結構與活性之間的關係。

In prior work, a series of 3, 6, 9-substituted-carbazoles were synthesized and found that many of 3, 6, 9-substituted-carbazole derivatives exhibited significant cytotoxicity. In this study, an isosteric β-carboline was selected as the basic skeleton and a series of 3, 9-substituted-β-carbolines were designed as the target compounds.
The key intermediate, ethyl-β-carboline-3-carboxylate (3), was prepared according to published methods. Compound 3 was subjected to alkylation by reacting with various arylmethyl halides to yield the corresponding ethyl-9-arylmethyl-??-carboline-3-carboxylate 4-14 which were either reduced with calcium borohydride to afford the the corresponding 9-arylmethyl-3-hydroxymethyl-β-carbolines or hydrolyzed to give the corresponding 9-arylmethyl-β-carboline-3-carboxylic acids .
The synthesized ??-carboline derivatives were examined for their cytotoxicity against human leukemia cell line HL-60, human hepatoma cell line Hep3B, human renal cancer cell line A498, human colon cancer cell line Colo 205, and human ovarian cancer cell line 2774 and SK-OV-3. The structure-activity relationships will be discussed.

中文摘要 VIII
Abstracts IX
第一章 緒論 1
第一節 β-咔吧啉類化合物之結構介紹 1
第二節 β-咔吧啉類化合物之天然來源 2
第三節 β-咔吧啉之合成方法 4
第四節 β-咔吧啉類化合物之抗癌活性 6
第二章 研究目的與動機 12
第三章 結果與討論 13
第一節 化合物的合成 13
第二節 藥理試驗 28
第三節 化合物5a對人類HL-60細胞株之細胞型態及細胞週期之影響 33
第四章 結論 36
第五章 實驗 37
第一節 試藥及溶媒 37
第二節 重要儀器與實驗材料 39
第三節 標的化合物之合成 41
第四節 藥理試驗方法 64
參考文獻 65


附 圖
圖 1.?n?n ??-咔吧啉與其相關化合物之結構 1
圖 2. 駱駝蓬中所含??-咔吧啉生物鹼 2
圖 3. 海鞘中所含之??-咔吧啉生物鹼 3
圖 4. Ethyl-??-carboline-3-carboxylate及harmalan之結構 4
圖 5. Ishida 等人發表具有抗癌活性的兩個??-咔吧啉化合物 7
圖 6. Shen, Y. C.等人發表之1-取代-1,2,3,4-4H-β-咔吧啉類化合物 8
圖 7. 目前已知之??-咔吧啉類化合物之抗癌活性與結構關係 8
圖 8. 標的化合物 12
圖 9. 化合物3之1H-NMR圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) 18
圖 10. 化合物3之13C-NMR圖譜(DMSO-d6, 50 MHz) 19
圖 11. 化合物3之COSY圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) 19
圖 12. 化合物3之HMQC圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) 20
圖 13. 化合物3之HMBC圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) 20
圖 14. 化合物9之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) 22
圖 15. 化合物9之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) 23
圖 16. 化合物9b之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) 26
圖 17. 化合物9b之13C-NMR (CDCl3-d1, 50 MHz) 26
圖 18. 化合物9b之HMQC圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) 27
圖 19. 化合物9b之HMBC圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) 27
圖 20. 化合物5a對人類血癌細胞株HL-60細胞型態之影響 33
圖 21. 化合物5a對HL-60細胞週期之濃度依存關係 35
圖2-3 化合物2之UV圖譜………………………………………… 69
圖2-4 化合物2之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) …………… 69
圖2-4a 化合物2之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………………70
圖2-4b 化合物2之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………………70
圖2-5 化合物2之13C-NMR圖譜(DMSO-d6, 50 MHz) ………………71
圖3-3 化合物3之UV圖譜……………………………………………71
圖3-4 化合物3之1H-NMR圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) ………………72
圖3-5 化合物3之13C-NMR圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) ………………72
圖3-6 化合物3之COSY圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) …………………73
圖3-7 化合物3之HMQC圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) …………………73
圖3-8 化合物3之HMBC圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) …………………74
圖3a-4 化合物3a之1H-NMR圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) ……………74
圖3b-4 化合物3b之1H-NMR圖譜(DMSO-d6, 200 MHz)……………75
圖3b-5 化合物3b之13C-NMR圖譜(DMSO-d6, 50 MHz) …………75
圖4-1 化合物4之MASS圖譜………………………………………… 76
圖4-2 化合物4之IR圖譜……………………………………………… 76
圖4-3 化合物4之UV圖譜……………………………………………77
圖4-4 化合物4之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………………77
圖4-5 化合物4之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ………………78
圖4d-2 化合物4d之IR圖譜……………………………………………78
圖5-3 化合物5之UV圖譜……………………………………………79
圖5-4 化合物5之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………………79
圖5-5 化合物5之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ………………80
圖5a-2 化合物5a之IR圖譜……………………………………………80
圖5a-3 化合物5a之UV圖譜…………………………………………81
圖5a-4 化合物5a之1H-NMR圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) ……………81
圖5a-5 化合物6之13C-NMR圖譜(DMSO-d6, 50 MHz) ………………82
圖6-1 化合物6之MASS圖譜…………………………………………82
圖6-2 化合物6之IR圖譜……………………………………………83
圖6-3 化合物6之UV圖譜……………………………………………83
圖6-4 化合物6之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………………84
圖6-5 化合物6之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ………………84
圖7-2 化合物7之IR圖譜……………………………………………85
圖7-3 化合物7之UV圖譜……………………………………………85
圖7-4 化合物7之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………………86
圖7-5 化合物7之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ………………86
圖8-2 化合物8之IR圖譜………………………………………………87
圖8-3 化合物8之UV圖譜……………………………………………87
圖8-4 化合物8之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………………88
圖8-5 化合物8之13C-NMR圖譜(CDCl3, 50 MHz) ……………………88
圖8b-2 化合物8b之IR圖譜……………………………………………89
圖8b-3 化合物8b之UV圖譜…………………………………………89
圖8b-4 化合物8b之1H-NMR圖譜……………………………………90
圖8b-4a 化合物8b之1H-NMR圖譜……………………………………90
圖8b-5 化合物8b之13C-NMR圖譜………………………………91
圖9-3 化合物9之UV圖譜……………………………………………91
圖9-4 化合物9之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………………92
圖9-5 化合物9之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ………………92
圖9-6 化合物9之COSY圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) …………………93
圖9-6a 化合物9之COSY圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) …………………93
圖9b-2 化合物9b之IR圖譜……………………………………………94
圖9b-3 化合物9b之UV圖譜…………………………………………94
圖9b-4 化合物9b之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ……………95
圖9b-4a 化合物9b之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ………… 95
圖9b-5 化合物9b之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ……………96
圖9b-7 化合物9b之HMQC 圖譜(CDCl3-d1，200 MHz) …………… 96
圖9b-8 化合物9b之HMBC 圖譜(CDCl3-d1，200 MHz) ……………97
圖9b-8a 化合物9b之HMBC 圖譜(CDCl3-d1，200 MHz) ……………97
圖9c-2 化合物9c之IR圖譜………………………………………98
圖9c-3 化合物9c之UV圖譜 ……………………………………98
圖9c-4 化合物9c之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) …………99
圖9c-4a 化合物9c之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) ……… 99
圖9c-5 化合物9c之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ………… 100
圖10-2 化合物10之IR圖譜…………………………………………100
圖10-3 化合物10之UV圖譜………………………………………101
圖10-4 化合物10之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) …………101
圖10-5 化合物10之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) …………102
圖11-2 化合物11之IR圖譜………………………………………102
圖11-3 化合物11之UV圖譜…………………………………………103
圖11-4 化合物11之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 400 MHz) ………… 103
圖11-5 化合物11之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 100 MHz) ………… 104
圖12-2 化合物12之IR圖譜…………………………………………104
圖12-3 化合物12之UV圖譜…………………………………………105
圖12-4 化合物12之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) …………105
圖12-5 化合物12之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ……………106
圖13-2 化合物13之IR圖譜 ………………………………………106
圖13-3 化合物13之UV圖譜………………………………………107
圖13-4 化合物13之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) …………107
圖13-5 化合物13之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) …………108
圖13a-4 化合物13a之1H-NMR圖譜(DMSO-d6, 200 MHz) ……… 108
圖14-2 化合物14之IR圖譜…………………………………………109
圖14-3 化合物14之UV圖譜………………………………………109
圖14-4 化合物14之1H-NMR圖譜(CDCl3-d1, 200 MHz) …………110
圖14-5 化合物14之13C-NMR圖譜(CDCl3-d1, 50 MHz) ………… 110

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