臺灣博碩士論文加值系統

Demethoxyfumitremorgin C化合物是由麴菌(Aspergillus fumigatus BM 939)中所發現，而Osada也發現到其在哺乳動物細胞週期循環中的G2/M相具有生物活性。
在過去的文獻中所探討的不外乎是針對天然物形式做一系列的衍生化，但我們認為屬於非天然位向的化合物或許也有生物活性的存在甚至有可能比天然物的形式更好。因此我們試圖合成出demethoxyfumitremorgin C衍生物的分子庫，不僅對取代基做各式各樣的置換也特別針對所有可能的立體位向做改變。我們利用僅僅只有三步的合成策略，在這個實驗的合成步驟中，我們首先利用L、D兩種不同立體異構物的色胺酸甲基酯和醛類進行Pictet-Spengler縮合反應，以1:12莫耳之比例在室溫條件下，三氟乙酸催化合成具有各式取代基的tetrahydro-β-carboline立體異構物分子庫。接著將先前所得到的tetrahydro-β-carboline的小型分子庫再和L、D兩種不同立體異構物之脯胺醯氯化合物反應，最後以氫化反應同時進行去保護和分子內環化反應，即可以建立以demethoxyfumitremorgin C做衍生化的分子庫。
在完成了一系列dmethoxyfumitremorgin C衍生物分子庫的建立之後，我們更進一步去研究它們所表現的生物活性。

Demothoxyfumitriemorgin C analogues are indole alkaloid-based fungal products that act on the G2/M phase of the cell cycle. Because of the important biological activities, it led us to initiate the chemical synthesis of the indolyl diketopiperazine library.
In our synthesis, the Pictet-Spengler condensation of L/D-tryptophan methyl esters and excessive aldehydes furnished the synthesis of various diastereoisomeric tetrahydro-β-carbolines. The subsequent treatment of the tetrahydro-β-carbolines with Cbz-L/D-proline acid chlorides in the presence of diisopropylethylamine at ambient temperature gave the desired dipeptide products. After hydrogenation, the final deprotection and cyclization were accomplished simultaneously, resulting in the final construction of the desired indolyl diketopiperazine library.
Since we not only prepared the demothoxyfumitriemorgin C analogs from a variety of aldehydes but also synthesized the analogs of all eight corresponding stereoisomers, we are now in active investigation of assaying biological activities of compounds of all forms. Our preliminary results of library screening have clearly suggested that some of the compounds are inhibitors of human topoisomerase II, the enzyme that is essential for cell cycle progression. The mechanistic study of our indolyl diketopiperazines on DNA relaxation is currently in active pursue.

中文摘要‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥001
英文摘要‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥002
第一章 序論‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 003
細胞週期循環的簡介‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 004
細胞週期‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 004
CDKs‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥007
細胞週期-CDK受質‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 008
CDKs和細胞週期的調節‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 009
第二章 臨床上抗癌藥物的簡介‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 012
第三章 本實驗所利用的反應之介紹‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 017
Pictet-Spengler反應‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 017
Cell cycle inhibitors 合成之簡介‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 022
第四章 Demethoxyfumitremorgin C分子庫的建立‥‥‥‥‥‥ 028
實驗一般敘述‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥029
實驗藥品‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥030
實驗步驟‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥031
結果與討論‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥034
（一）Tetrahydro-β-carboline立體異構物分子庫的建立‥034
（二）Demethoxyfumitremorgin C分子庫的建立‥‥‥036
（三）鹼性條件對環化的影響‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 039
第五章 Demethoxyfumitremorgin C衍生物之生物活性的研究‥041
Topoisomerase的簡介‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 041
實驗部分‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 046
實驗原理‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 046
實驗條件‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 048
結果與討論‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 049
Demethoxyfumitremorgin C衍生物 對
topoisomerase Ⅰ活性的影響‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥049
Demethoxyfumitremorgin C衍生物 對
topoisomerase Ⅱα活性的影響‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 051
Demethoxyfumitremorgin C衍生物 對
topoisomerase Ⅱβ活性的影響‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 053
結論‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 055
參考文獻‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥056
附錄一 氫核磁共振光譜、碳核磁共振光譜及高解析度質譜
儀數據‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 057
附錄二 氫核磁共振光譜圖、碳核磁共振光譜圖、高解析度
質譜圖及高效能液相層析儀圖‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 088
附錄三 Synthesis of Demethoxyfumitremorgin C Analogues
Containing Various Stereoisomeric Forms as Potential Cell
Cycle Inhibitors‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 185

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