臺灣博碩士論文加值系統

在有機合成實驗中，利用過渡金屬鹽類進行氧化性反應來合成多環化合物，已經是相當普遍的一種重要方法，像是鈀(II)、銅(II)、鈰(IV)、錳(III)等常用之金屬鹽類，其中銅(II)與錳(III)有非常廣泛的運用，而其中銅(II)更有經濟效益且對環境友善等特性，適逢現今綠色化學逐漸興起,恰好呼應其概念。本篇論文將N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺化合物作為起始物，進行分子內環化反應，合成相對應的2-喹啉酮化合物，結果分為三部分，如下所示:

第一部分是使用過量醋酸錳(III)搭配氧氣，進行N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺化合物的氧化性自由基反應，合成相對應之2-喹啉酮化合物。

第二部分是利用氯化銅(II)為催化劑，進行N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺化合物的氧化性反應，合成相對應之2-喹啉酮化合物。

第三部分則未使用過渡金屬催化劑，僅利用鹼試劑並在其促進下(base-promoted)對N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺化合物進行親核性環化反應，即可得到相對應之2-喹啉酮化合物。

Three effective methods for the synthesis of 2-quinolinones were reported. We use α-substituted N-[2-(phenylethynyl)phenyl]acetamides as substrates, undergoes a 6-exo-dig cyclization and consequently produce 3,4-disubstituted 2-quinolinones. Surprisingly, heterocyclic substrates could also be used to generate the corresponding 2-quinolinones. To our delight, a variety of functional groups, including benzoyl, methoxycarbonyl and cyano groups, were used in these reaction conditions.

一、 前言........................................1
二、 簡介
第一節 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應.................6
第二節 銅催化的氧化性反應...........................11
第三節 2-喹啉酮衍生物之合成.........................15
三、 結果與討論
第一章 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應.................19
第一節 2-碘基苯胺類化合物之合成.....................22
第二節 N-取代-2-碘基苯胺類化合物之合成...............24
第三節 N-取代-2-乙炔基苯胺類化合物之合成.............29
第四節 α-苯甲醯基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成.................................................34
第五節 α-甲氧羰基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成.................................................37
第六節 α-氰基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成.................................................40
第七節 其它α-取代-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成.................................................42
第八節 2-喹啉酮類化合物之合成.......................46
第二章 銅(II)催化的氧化性反應.......................54
第三章 鹼試劑的親核性環化反應.......................65
四、實驗部分.......................................73
(1)N-取代-2-乙炔基苯胺類化合物95或102與酸類化合物107a-d反應的一般反應步驟 ..................................74
(2)N-取代-2-乙炔基苯胺類化合物95或102與氯甲醯乙酸甲酯111進行醯化反應的一般反應步驟................................81
(3)N-取代-2-乙炔基苯胺類化合物95或102與2-氰基乙酸114進行脫水縮合反應的一般反應步驟................................86
(4)N-取代-2-乙炔基苯胺類化合物95b與酸類化合物107e-f或N-取代-2-乙炔基苯胺類化合物102a與酸類化合物107b-c進行脫水縮合反應的一般反應步驟.....................................89
(5)N-取代-2-乙炔基苯胺類化合物95b或102a與2,2,6-三甲基-4-氫-1,3-二噁英-4-酮進行醯化反應的一般反應步驟..........93
(6)α-取代-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物106、112、115及118與過量醋酸錳(III)進行氧化性自由基反應的一般反應步驟.95
(7)α-取代-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物106、112、115及118與氯化銅(II)進行氧化性反應的一般反應步驟..........101
(8)α-取代-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物106、112、115及118與鹼試劑進行親核性環化反應的一般反應步驟..........109
參考資料.........................................121
1H、13C NMR光譜資料..............................125
表一 苯胺的碘化反應............................22
表二 2-碘基苯胺類化合物的還原胺化反應............24
表三 2-碘基苯胺與醋酸的還原胺化反應..............26
表四 2-胺基-3-溴基吡啶與氯化苄的親核性取代反應....27
表五 薗頭耦合反應合成N-取代-2-乙炔基苯胺類化合物..29
表六 α-苯甲醯基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成...............................................34
表七 α-甲氧羰基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成...............................................37
表八 α-氰基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成...............................................40
表九 酯類水解製備酸類化合物.....................42
表十 α-取代-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成...............................................43
表十一 α-乙醯基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之合成...............................................44
表十二 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應條件最佳化......46
表十三 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應合成2-喹啉酮類化合物...............................................47
表十四 反應物106a,b的氧化性自由基反應.............50
表十五 銅催化的氧化性反應條件最佳化...............55
表十六 氯化銅(II)的氧化性反應合成2-喹啉酮類化合物(方法一).............................................57
表十七 對R6為甲氧羰基或氰基的反應物再次進行條件最佳化..............................................59
表十八 氯化銅(II)的氧化性反應合成2-喹啉酮類化合物(方法二) ................................................60
表十九 鹼試劑的親核性環化反應條件最佳化............66
表二十 鹼試劑的親核性環化反應合成4-苄基-2-喹啉酮類化合物..............................................68
表二十一 鹼試劑的親核性環化反應合成4-甲基-2-喹啉酮類化合物..............................................69
流程一 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應文獻回顧……….……….…7
流程二 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應文獻回顧……….…….……7
流程三 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應文獻回顧……….…….……8
流程四 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應文獻回顧……….…….……8
流程五 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應文獻回顧…………………10
流程六 2-喹啉酮衍生物之合成文獻回顧……………………….15
流程七 2-喹啉酮衍生物之合成文獻回顧………………………..…16
流程八 N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物的逆合成路徑….…19
流程九 N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物的逆合成路徑.........20
流程十 苯胺類化合物的碘化反應機構…………………..…….……23
流程十一 2-碘基苯胺類化合物的還原胺化反應機構……………...…25
流程十二 2-碘基苯胺與醋酸的還原胺化反應機構……...……………27
流程十三 2-胺基-3-溴基吡啶與氯化苄的親核性取代反應機構…….28
流程十四 薗頭耦合反應合成二苯基乙炔類化合物反應機構...………31
流程十五 N-苄基-2-乙炔基-苯胺之合成反應機構…….………………33
流程十六 脫水縮合反應合成α-苯甲醯基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之反應機構………....………………………...……36
流程十七 醯化反應合成α-甲氧羰基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之反應機構……………………………………………...39
流程十八 脫水縮合反應合成α-氰基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之反應機構……………………………...………………41
流程十九 醯化反應合成α-乙醯基-N-[2-(苯乙炔基)苯基]乙醯胺類化合物之反應機構………………………………………………...45
流程二十 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應合成2-喹啉酮類化合物之反應機構……………………………………………………...…49
流程二十一 醋酸錳(III)的氧化性自由基反應合成生成物128之反應機構……………………………...………………….…...………51
流程二十二 氯化銅(II)的氧化性反應合成2-喹啉酮類化合物之反應機構……………………………………………………………...62
流程二十三 鹼試劑的親核性環化反應合成2-喹啉酮類化合物之反應機構……………………………………………………………...70
圖示一 苯胺芳香環上6號位甲基與氮上取代基R4的立體效應...…52

1.Ikuma, Y.; Hochigai, H.; Kimura, H.; Nunami, N.; Kobayashi, T.; Uchiyama, K.; Furuta, Y.; Sakai, M.; Horiguchi, M.; Masui, Y.; Okazaki, K.; Sato, Y.; Nakahira, H. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 5864.
2.Leeson, P. D.; Baker, R.; Carling, R. W.; Kulagowski, J. J.; Mawer, I. M.; Ridgill, M. P.; Rowley, M.; Smith, J. D.; Stansfield, I.; Stevenson, G. I.; Foster, A. C.; Kemp, J. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 299.
3.Calabri, F. R.; Colotta, V.; Catarz, D.; Varan, F.; Lenzi, O.; Filacchioni, G.; Costagli, C.; Galli, A. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 897.
4.Zhong, W.; Liu, H.; Kaller, M. R.; Henley, C.; Magal, E.; Nguyen, T.; Osslund, T. D.; Powers, D.; Rzasa, R. M.; Wang, H.-L.; Wang, W.; Xiaoling, X.; Norman, M. H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5384.
5.Joseph, B.; Darro, F.; Béhard, A.; Lesur, B.; Collignon, F.; Decaestecker, C.; Frydman, A.; Guillaumet, G.; Kiss, R. J. Med. Chem. 2002, 45, 2543.
6.Chung, H. J.; Kamli, M. R.; Lee, H. J.; Ha, J. D.; Cho, S. Y.; Lee, J.; Kong, J. Y.; Han, S.-Y. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014, 445, 561.
7.Simonsson, B.; Tötterman, T.; Hokland, P.; Lauria, F.; Carella, A. M.; Fernandez, M. N.; Rozman, C.; Ferrant, A.; de Witte, T.; Zander, A. R.; Meier, K.; Hansson, F.; Nilsson, B. I. Bone Marrow Transplant. 2000, 25, 121.
8.Vuanovic, J.; Isaacs, J. T. Cancer Res. 1995, 55, 1499.
9.Bergh, J. C. S.; Tötterman, T. H.; Termander, B. C.; Sc., M.; Gunnarsson, P. O. G.; Nilsson, B. I. Cancer Invest. 1997, 15, 204.
10.Mackean, M. J.; Kerr, D.; Lesko, M.; Svedberg, A.; Hansson, F.; Jodrell, D.; Cassidylt, J. Br. J. Cancer 1998, 78, 1620.
11.Claassen, G.; Brin, E.; Crogan-Grundy, C.; Vaillancourt, M. T.; Zhang, H. Z.; Cai, S. X.; Drewe, J.; Tseng, B.; Kasibhatla, S. Cancer Lett. 2009, 274, 243.
12.Bush, J. B., Jr.; Finkbeiner, H. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5903.
13.Heiba, E. I.; Dessau, R. M.; Koehl W. J., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5905.
14.Heiba, E. I. ; Dessau, R. M.; Koehl W. J., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1974, 39, 3456.
15.Mohan, R.; Kates, S. A.; Snider, B. B. J. Org. Chem. 1985, 50, 3659.
16.Li, D.-P.; Pan, X.-Q.; An, L.-T.; Zou, J.-P.; Zhang, W. J. Org. Chem. 2014, 79, 1850.
17.Lofstrand, V. A.; Matsuura, B. S.; Furst, L.; Narayanam, J.; Stephenson, C. Tetrahedron 2016, 72, 3775.
18.Chuang, C.-P.; Wang, S.-F. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4365.
19.(a) Chuang, C.-P.; Wang, S.-F. J. Chin. Chem. Soc. 1997, 44, 271. (b) Chuang, C.-P.; Wang, S.-F. Tetrahedron 1998, 54, 10043. (c) Wu, Y.-L.; Chuang, C.-P.; Lin, P.-Y. Tetrahedron 2000, 56, 6209. (d) Chuang, C.-P., Wu, Y.-L. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1717. (e) Tseng, C.-M., Wu, Y.-L., Chuang, C.-P. Tetrahedron 2004, 60, 12249. (f) Lu, P.-Y.; Chen, K.-P.; Chuang, C.-P. Tetrahedron 2009, 65, 7415. (g) Chen, K.-P.; Lee, H.-Q.; Cheng Y.-C.; Chuang C.-P. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4074. (h) Chuang C.-P.; Tsai, A.-I.; Tsai, M.-Y. Tetrahedron 2013, 69, 3293. (i) Tsai, P.-J.; Kao, C.-P.; Chiow, W.-R.; Chuang C.-P. Synthesis 2014, 46, 175.
20.Lin, G.-A.; Chuang, C.-P. Tetrahedron 2015, 71, 4795.
21.Ullmann, F.; Bielecki, J. Chem. Ber. 1901, 34, 2174.
22.Wang, Z.-Q.; Zhang, W.-W.; Gong, L.-B.; Tang, R.-Y.; Yang, X.-H.; Liu, Y.; Li, J.-H. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8968.
23.Wang, Z.; Kuninobu, Y.; Kanai, M. J. Org. Chem. 2013, 78, 7337.
24.Priyadarshini, S.; Amal Joseph, P. J.; Lakshmi Kantam, M. Tetrahedron 2014, 70, 6068.
25.Xiong, P.; Xu, F.; Qian, X.-Y.; Yohannes, Y.; Song, J.; Lu, X.; Xu, H.-C. Chem. Eur. J. 2016, 22, 4379.
26.Lu, C.-Y.; Chuang, C.-P. Synthesis 2015, 47, 3687.
27.Knorr, L. Justus Liebigs Ann. Chem. 1886, 236, 69.
28.Fehnel, E. A. J. Heterocycl. Chem. 1967, 4, 565.
29.Jia, C.; Piao, D.; Kitamura, T.; Fujiwara, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 7516.
30.Arya, K.; Agarwal, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 86.
31.Inamoto, K.; Saito, T.; Hiroya, K.; Doi, T. J. Org. Chem. 2010, 75, 3900.
32.Xie, P.-J.; Wang, Z.-Q.; Deng, G.-B.; Song, R.-J.; Xia, J.-D.; Hu, M.; Li, J.-H. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2257.
33.Liu, Y.; Zhang, J.-L.; Song, R.-J.; Li, J.-H. Org. Lett. 2014, 16, 5838.
34.Adimurthy, S.; Ramachandraiah, G.; Ghosh, P. K.; Bedekar, A. V. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5099.
35.Borch, R. F.; Bernstein, M. D.; Dupont Durst, H. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897.
36.Grig-Alexa, I.-C.; Finaru, A.-L.; Ivan, L.; Caubére, P.; Guillaumet, G. Synthesis 2006, 4, 619.
37.Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467.
38.(a) Swain, C. G.; Bader, R. F.; Esteve, R. M., Jr.; Griffin, R. N. J. Am. Chem. Soc. 1961, 1951. (b) Cragg, J. E.; Herbert, R. B.; Jackson, F. B.; Moody, C. J.; Nicolson, I. T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1982, 2477.
39.林建安, 國立成功大學化學研究所碩士論文, 2014.
40.Neises, B.; Steglich, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 522.
41.Clemens, R. J.; Hyatt, J. A. J. Org. Chem. 1985, 50, 2431.
42.王維駿, 國立成功大學化學研究所碩士論文, 2015.
43.Chuang, C.-P.; Chen, Y.-J. Tetrahedron 2016, 72, 1911.
44.Wong, Y.-C.; Tseng, C.-T.; Kao, T.-T.; Yeh, Y.-C.; Shia, K.-S. Org. Lett. 2012, 14, 6024.
45.(a) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Filisti, E. Org. Lett. 2008, 10, 2629. (b) Chen, Z.; Zhu, J.; Xie, H.; Li, S.; Wu, Y.; Gong, Y. Chem. Commun. 2010, 46, 2145. (c) Weng, J.; Chen, Y.; Yue, B.; Xu, M.; Jin, H. Eur. J. Org. Chem. 2015, 3164.
46.呂政彥, 國立成功大學化學研究所碩士論文, 2014.