臺灣博碩士論文加值系統

本論文分為兩部分 :
第一部分為 D-胺基酸氧化酶抑制劑 (DAOI) 之開發，期望能有效抑制DAO (D-胺基酸氧化酶)，使腦內 D-胺基酸之含量不會降低，嘗試以此治療精神分裂症 (Schizophrenia)。目前本實驗室篩選實驗室分子庫以及市售藥兩部分，選出先導化合物，市售藥部分以 RS-D7 作為目標化合物，合成出相似之衍生物，利用4-氟-3-硝基苯甲酸及 4-溴甲基-3-硝基苯甲酸作為起始物，分別合成一系列苯並咪唑 (benzimidazole) 11、13、14 及二氫喹唑啉 (dihydroquinazolines) 20、22 衍生物，並同時送測國家衛生研究院進行活性測試。
第二部分為進行碳氫鍵活化反應，目前碳氫鍵的直接活化在有機化學領域十分熱門，因為碳氫鍵的鍵能較高，因此反應性較差，通常必須藉由金屬催化劑之幫助來進行反應，目前廣泛使用的金屬大多為過渡金屬，如低氧化態的 Rh(I) 及Ru(I)，高氧化態的 Pd(II)、Pd(IV) 及 Au(III)，以及多氧化態的Cu(0)、Cu(I)、Cu(II) 及 Cu(III)，而我們是利用釕金屬 (Ru) 催化苯并咪唑類化合物並與烯類化合物進行偶合反應，進而得到一系列苯並[4,5]咪唑並[ 2,1-a]異吲哚 (Benzo[4,5]imidazo[2,1-a]isoindole) 62 衍生物分子庫。

This thesis is divided into two parts:
The first part is the development of D- amino acid oxidase inhibitors (DAOI), the hope to inhibit the DAO (D- amino acid oxidase), the content of amino acids of D- brain does not decrease, this attempt the treatment of schizophrenia (schizophrenia). At present, the laboratory screening of molecular libraries and laboratory medicine marketed in two parts, selected lead compounds, marketed drug portion RS-D7 as the target compound was synthesized similar to the derivative, using 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid and 4-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid as the starting material, a series of separately synthesized benzoimidazol (benzimidazole) 11,13,14 and dihydro-quinazoline (dihydroquinazolines) 20,22 derivatives, and also national Institutes of health were sent to test the activity tests.
Dier Bu were divided into carbon-hydrogen bond activation reaction, now under the direct activation of carbon-hydrogen bonds in the field of organic chemistry is very popular, because the hydrocarbon bond energy is high, and therefore less reactive, generally must be of a metal catalyst to help the reaction, widely used metal mostly a transition metal, such as low oxidation state of Rh (I), and Ru (I), Pd high oxidation states (II), Pd (IV) and Au (III), and more oxidation states the Cu (0), Cu (I), Cu (II) and Cu (III), and we are using the metal ruthenium (Ru) catalysis benzimidazole compounds with olefinic compound coupling reaction, and then get a series of benzene [4,5] imidazo [2,1-a] isoindole (Benzo [4,5] imidazo [2,1-a] isoindole) 62 derivative molecule libraries.

第一章 緒論 1
1.1 前言 1
1.1.1 基於藥物片段設計 (fragment-based drug discovery, FBDD) 3
1.1.2 精神分裂症/思覺失調症 (Schizophrenia) 6
1.2 碳氫鍵活化反應 (C-H Activation Reaction) 9
第二章 研究動機 13
2.1 D-胺基酸氧化酶抑制劑 (D-Amino acid oxidase inhibitor, DAOI) 研究動機 13
2.1.1 N-甲基-D -天冬氨酸麩胺酸 (N-methyl-D-aspartic acid receptor , NMDA receptor) 14
2.1.2 D-胺基酸 (D-Amino acid) 16
2.1.3 D-胺基酸氧化酶 (D-Amino acid oxidase, DAO) 17
2.1.4 D-胺基酸氧化酶抑制劑 (D-Amino acid oxidase Inhibitor, DAOI) 相關活性 18
2.1.5 D-胺基酸氧化酶抑制劑 (D-Amino acid oxidase Inhibitor, DAOI) 開發流程 19
2.1.6 苯並咪唑 (Benzimidazole) 及二氫喹唑啉 (Dihydroquinazolines) 衍生物之合成設計 21
2.2 碳氫鍵活化建構為碳碳鍵之反應動機 23
2.2.1 釕金屬催化 C-H 鍵活化建構 C-C 鍵之相關文獻 23
式圖三、釕催化芳基酮碳氫鍵活化與烯類化合物反應 23
2.2.2 釕金屬催化 C-H 鍵活化建構 C-C 鍵之合成設計 29
第三章 實驗結果與討論 30
3.1 苯並咪唑及二氫喹唑啉衍生物之分子庫建立 30
3.1.1 篩選DAOI Lead compound 30
3.1.2 合成 RS-D7 類似物--苯並咪唑衍生物 34
3.1.3 合成 RS-D7 類似物--二氫喹唑啉衍生物 40
3.2 苯並[4,5]咪唑並[2,1- a]異吲哚 (Benzo[4,5]imidazo[2,1-a]isoindole) 之分子庫建立 47
3.2.1 合成起始物苯並咪唑 60 47
3.2.2 合成苯並[4,5]咪唑並[2,1- a]異吲哚 62 48
第四章 結論 58
第五章 實驗儀器 60
5.1 儀器部分 60
5.2 藥品與溶劑 61
第六章 實驗步驟 62
6.1 合成苯并咪唑衍生物 11、13 、14 及二氫喹唑啉衍生物 20、22 62
6.1.1 合成4-氟-3-硝基苯酸酯 6 62
6.1.2 合成化合物 7 62
6.1.3 合成雙胺基化合物 8 63
6.1.4 合成化合物 9 63
6.1.5 合成化合物 11及 14 63
6.1.6 合成化合物 13 64
6.1.7 合成4-溴甲基-3-硝基苯酸酯 16 64
6.1.8 合成化合物 17 65
6.1.9 合成雙胺基化合物 18 65
6.1.10 合成化合物 19 66
6.1.11 合成化合物 20 及 21 66
6.1.12 合成化合物 22 66
6.2 合成苯並[4,5]咪唑並[2,1- a]異吲哚化合物 62 67
6.2.1 合成化合物 60 67
6.2.2 合成化合物 62 67
第七章 相關文獻 68
第八章 實驗數據 71
8.1.1 化合物 11、14 及 13 分子庫數據 71
8.1.2 化合物 20 及 22 分子庫數據 83
8.2 化合物 62 分子庫數據 85

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