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中文摘要I
英文摘要II
誌謝III
目錄V
圖目錄VII
表目錄IX
流程目錄X
中英文對照表XI
簡稱語對照表XII
第一章 緒論
1.1 細胞簡介1
1.2 高雪氏症 (Gaucher disease)的介紹5
1.3 葡萄醣腦苷脂酵素β-glucocerebrosidase (GCase)8
1.4 高雪氏症治療方式9
1.5 亞胺醣作為抑制劑及助疊分子之作用機制14
1.6 研究動機17
第二章 結果與討論
2.1研究組織架構圖18
2.2目標產物之設計概念19
2.3小分子合成討論20
2.4酵素抑制劑活性檢測29
2.5電腦配體嵌合計算35
2.6助疊小分子細胞生物檢驗38
2.7總結44
第三章 實驗部分
3.1實驗藥品及溶劑45
3.2實驗儀器46
3.3實驗步驟與光譜數據46
第四章 參考文獻
參考文獻79
附錄85
圖目錄
圖一. 細胞基本構造圖1
圖二. 蛋白質的合成路徑與輸送圖3
圖三. Glycosphingolipids代謝路徑與疾病關係圖4
圖四. 體染色體隱性遺傳圖5
圖五. 高雪氏症臨床上之表徵7
圖六. 葡萄醣腦苷脂酵素突變與葡萄糖神經醯胺堆積圖8
圖七. 高雪氏症治療方式10
圖八. 助疊小分子幫助葡萄糖神經醯胺降解圖11
圖九. 小分子重疊在β-glucosidase之活性部位圖12
圖十. 小分子與CerezymeTM共結晶結構圖12
圖十一. 疏水性之金剛烷圖12
圖十二. 酵素水解保留機制14
圖十三. 酵素水解反轉機制15
圖十四. 模擬基質過度狀態圖15
圖十五. 助疊小分子幫助摺疊機構圖16
圖十六. 實驗組織架構圖18
圖十七. 分子設計概念圖19
圖十八. 酵素抑制檢測機制圖29
圖十九. L-(1-54)濃度200 μM對β-glucocerebrosidase抑制活性測試30
圖二十. L-(1-54)濃度20 μM對β-glucocerebrosidase抑制活性測試30
圖二十一. 具β-glucocerebrosidase高抑制效果之分子結構30
圖二十二. DNJ-R濃度2 μM對β-glucocerebrosidase抑制活性測試31
圖二十三. 分子群DNJ-R 之結構32
圖二十四. 分子群60及其衍生物對β-glucocerebrosidase抑制活性測試32
圖二十五. 分子群60 及其衍生物之結構33
圖二十六. Lineweaver-Burk double reciprocal plots of化合物60 34
圖二十七. Crystal structure of the NNDNJ-GCase complex (PDB 2V3E)35
圖二十八. Best poses obtained for DNJ-R docked against GCase structure 2V3E 35
圖二十九. DNJ-R與GCase進行電腦配體嵌合計算36
圖三十. 細胞檢驗60,61,62,67其對β-glucocerebrosidase之助疊效應38
圖三十一. 細胞檢驗低濃度67對β-glucocerebrosidase(N370S)之助疊效應39
圖三十二. 細胞檢驗62,67其對溶小體酵素α-glucosidase之選擇性39
圖三十三. 亞胺醣DAB-R, DMDP-R, EDMP-R分子結構圖40
圖三十四. DAB衍生物其對β-glucocerebrosidase (N370S)之助疊效應41
圖三十五. EDMP衍生物其對β-glucocerebrosidase (N370S)之助疊效應42
圖三十六. DMDP衍生物其對β-glucocerebrosidase (N370S)之助疊效應42
圖三十七. 細胞檢驗68,69,72,73其對溶小體酵素α-glucosidase之選擇性43
表目錄
表一. 不同族群基因變異點位置6
流程目錄
流程一. 五環cyclic nitrone合成路徑0
流程二. 亞胺醣DAB與其衍生物NN-DAB之合成路徑.21
流程三. 亞胺醣DMDP與其衍生物NN-DMDP合成路徑22
流程四. 亞胺醣DNJ合成路徑23
流程五. 亞胺醣 68與69之合成路徑24
流程六. 亞胺醣 70與71之合成路徑25
流程七. 亞胺醣 72與73之合成路徑26
流程八. 亞胺醣DNJ-R合成路徑27
流程九. 分子群DNJ疏水性基團之合成28
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