臺灣博碩士論文加值系統

本實驗室致力於標靶性抗腫瘤新藥的研發，在化學基因體學的基礎上藉由高通量篩選，為縮短先導藥物最佳化時間，採用組合式化學與微波輔助合成技術加速雜環類分子庫的合成，結合多單元反應合成具同骨架的大量衍生物，提高尋找新藥物靶點的概率。

本論文致於合成抗癌活性的分子藥物UK-1骨幹結構的類似物，可分為三個部分：
第一部分：在溶液相合成具與UK-1結構相似的衍生物，中心主體架構由Bis(benzimidazoles)建構，過程進行二次SNAr與一次SN2反應，形成三個R groups變異搭配的分子庫。
第二部分：是為利用微波輔助高分子載體（PEG 6000）進行平行式成法合成Bis（benzimidazoles）分子。
第三部分：在溶液相中合成含benzoxazole與benzimidazole 兩組塊的小分子，其中可進行SNAr與SN2反應，結構上有兩部分可供變異。

摘 要 I
誌 謝 II
目 錄 III
圖目錄 VI
式目錄 IX
第一章序論 1
1.1前言 1
1.2基因體學 2
1.2.1 泛基因體(genome-wide) 2
1.2.2 藥物基因體學 ( Pharmacogenomics ) 3
1.2.3化學基因體學(Chemical Genetics) 9
1.3先導化合物最佳化 11
1.3.1 高通量篩選(High Through Put Screening HTS) 12
1.3.2 組合式化學(Combinational Chemistry) 14
1.3.3 多單元反應(Multicomponent reactions,MCR) 22
1.3.4 微波系統 24
第二章 研究方向與方法 37
2.1 研究動機與方向 37
2.2苯並咪唑類化合物的藥用活性 42
2.2.1 Benzimidazoles衍生物作為抗腫瘤藥劑 42
2.2.2 Benzimidazoles衍生物在放射治療中的作用 43
2.2.3苯並咪唑結構單元的不同生物活性 44
3.1 溶液相合成出具有抗癌活性UK-1相似衍生物Bis(benzimidazoles)分子庫 46
3.1.1 酯化反應 46
3.1.2 一級胺類的芳香性取代反應 48
3.1.3 還原反應 49
3.1.4 耦合反應 50
3.1.5 環化反應 52
3.1.6 一級胺類芳香性取代反應 53
3.1.7 第二次還原反應 54
3.1.8 第二次環化反應 55
3.1.9 硫醇的烷基化反應 56
3.2 利用微波與液相高分子載體與平行式合成的觀念合成出具有抗癌活性UK-1相似衍生物Bis(benzimidazoles)分子 59
3.2.1 酯化反應 59
3.2.2 一級胺類的芳香性取代反應 60
3.2.3 第一次環原反應 61
3.2.4 醯化反應 62
3.2.5 脫水合環反應 62
3.2.6 第二個一級胺再次進行芳香取代反應 63
3.2.7 第二次還原反應 64
3.2.8 再次合環 64
3.2.9 切除樹酯反應 65
3.3 溶液相合成出具有抗癌活性UK-1相似衍生物Benzimidazolyl benzoxazole分子 65
3.3.1 酯化反應 65
3.3.2 還原反應 66
3.3.3 耦合反應 68
3.3.4 第一次合環反應 70
3.3.5 一級胺類的芳香性取代反應 71
3.3.6 還原反應 71
3.3.7 第二次環化反應 73
3.3.8 硫醇的烷基化反應 73
第四章 實驗步驟 75
4.1 液相平行式合成的觀念合成出具有抗癌活性UK-1相似衍生物Bis(benzimidazoles)分子庫之實驗步驟 75
第五章 實驗儀器與藥品 78
5.1 儀器部分 78
5.2 藥品與溶劑 79
第六章 參考文獻 80

1. 忻淩偉，「先導化合物最佳化：組合式化學簡介」，藥基因生物技術教學資源中心，民國九十四年。
2. The International HapMap consortiium, The International HapMap
Project,feature,789-794,Nature publishing Group,2003
3. 李培哲，「追求卓越計畫-基因體研究核心實驗室的策略」，生物醫學報導，1-3 頁，民國九十三年。
4. Watson, J. D.; Crick, F. H. C. Nature 1953, 171, 737-738.
5. Sanger, F.; Nicklen, S.; Coulson, A. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1977, 74, 5463-5467.
6. http://life.nctu.edu.tw/~mb/image/chapter1.pdf
7. 王美迪，陳怡樺，林勇志，「藥物基因體學化學治療之發展與應用」
，長庚藥學學報，1-12頁，張文棟，民國一百零一年。
8. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2005/ucm108423.htm
9. 中村祐輔，未來的基因體醫療，張偉嶠譯，麗文文化，高雄，民國一百零二年。
10. Walsh, D. P.; Chang, Y. T. Chem. Rev., 2006, 106, 2476-2530.
11. (a) Ahn, Y. H.; Chang, Y. T. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1025-1033.; (b) Walsh, D. P.; Chang, Y. T. Chem. Rev. 2006, 106, 2476-2530.
12. Lokey, S.R. Curr. Opin. Chem. Biol. 2003, 7, 91-96.
13. 韓闖，楊勝昌，「高通量篩選技術及其應用」，生物技術通報，第二期 ，94年。
14. Abraham, D. J. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition, Vol. 2: Drug Development ISBN: 0-471-37028-2 ©2003 John Wiley&;Sons, Inc.
15. Geysen, H. M.; Melven, R. H.; Barteline, S. T. Proc.Natl Acad. Sci. USA. 1984, 81, 3998-4002.
16. Furka, A.; Sebestyen, F.; Asgedom, M.; Dibo, G. Abstracts of
the 14th International Congress of Biochemistry, Prague, 1988,
5, 47.
17. Merrifield, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1963, 86, 2149-2154.
18. DeWitt, S. H.; Klely, J. S.; Stankovic, C. J.; Schroeder, M. C.; Cody, D. M. R.; Pavia, M. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993,90,6909-6913.
19. 王文昭，方唯碩，「液相組合合成的純化方法」，有機化學，第27卷，第12 期，1453-1462頁，中國醫學科學院醫藥研究所 中草藥物質基礎與資源力用教育部重點實驗室，96年。
20. Han, H.; Janda, K. D. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2539-2544.
21. Gravert, D. J.; Janda, K. D. Chem. Rev. 1997, 97, 489-509.
22. Strecker, A. Liebigs Ann. Chem. 1850, 75, 27-45
23. a)M. Passerini, Gazz. Chim. Ital. 1921, 51, 126 ; b) M. Passerini,
Gazz. Chim. Ital. 1921, 51, 181.
24. Ugi, C. Steinbrückner, Chem. Ber. 1961, 94, 734.
25. Gedye R.; Smith, F.; Westaway, K.; Ali, H.; Baldisera, L. Tetrahedron Lett., 1986, 27, 279-282.
26. 蔡宜芳，「微波有機合成反應器之研究」，國立清華大學，碩士論文，民國一百零二年。
27. 楊伯倫，賀擁軍，現代化工，第21卷，8~12頁， 西安交通大學，90年4月。
28. Bernard, W.; Pelle, L. Tetrahedron Lett. 2001,57,9225-9283.
29. 劉福萍，陸明，「微波有機合成即反應器研究新發展」，遼寧化工，第二期，92-96頁，93年。
30. Gedye R.; Smith, F.; Westaway, K.; Ali, H.; Baldisera, L. Tetrahedron Lett., 1986, 27, 279-282.
31. Raner, K. D.; Strauss, C.R.; Trainer, R. W.; Thorn, J. S. J. Org. Chem. 1995,60,2456-2460.
32. Bose, A. K.; Manhas, M. S. J. Org. Chem. 1991,56,6968-6970.
33. 劉福安，徐文國，第十二屆長春夏季化學研討會論文集，第33卷，民國92年。
34. Chen, S.; Chiou, S.;Waung, K. J. Chem. Sco. Chem. Commun. 1990,807.
35. Cablewski, T.; Faux, A. F.; Strauss, C. R. J. Org. Chem. 1994,59,3408.
36. Anton Paar GmbH, Anton-Paar-Str. 20, A-8054 Graz, Austria; http://www.anton-paa
37. Milestone s.r.l., Via Fatebenefratelli, 1/5, 24010 Sorisole, BG, Italy; http://www.milestonesci.com (US website), www.milestonesrl.com (Italian website).
38. Biotage AB, Kungsgatan 76, SE-753 18 Uppsala, Sweden.
39. CEM Corporation, P. O. Box 200, Matthews, NC 28106, USA; http://www.cemsynthesis.com (US website for CEM synthesis equipment); www.cem.com (main website).
40. 蘇柏培，「山月桃芝抗癌活性研究」，臺北醫學大學，碩士論文，民國九十六年。
41. 張乃哲，江平，「DNA拓撲異構酶一腫瘤化療的重要靶點」，實用心腦肺血管病雜誌，第10卷，第二期，121~124頁，91年4月
42. Nature Review 2002,3,430-441
43. 丁俊元，「抗癌藥物isodiospyrin 抑制人類去氧核糖核酸拓樸異構酶之機轉研究」，國立陽明大學生命科學院生物化學研究所，博士論文，民國九十二年。
44. Sean, M.; Michael, B.; Mark, R. Bioorg. Chem. 1999, 27, 326-337
45. Ueki, M.; Ueno, K.; Miyadoh, S.; Abe, K.; Shibata, K.; Taniguchi, M.; Oi, S. J. Antibiotics. 1993, 46, 1089-1094.
46. Ueki, M.; Taniguchi, M. J. Antibiot. 1997, 50, 788–790.
47. Ueki, M.; Shibata, K.; Taniguchi, M. J. Antibiot. 1998,51, 883–885.
48. Reynolds, M. B.; DeLuca, M. R.; Kerwin, S. M. Bioorg. Chem. 1999, 27, 326.
49. Sato, S.; Kajiura, T.; Noguchi, M.; Takehana, K.; Kobayasho, T.; Tsuji, T. J.Antibiotics. 2001, 54, 102.
50. Huang, S. T.; Hsei, I.-J.; Chen, C. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 6106-6119.
51. 王玉爐，馬會強，李焱，「苯並咪唑及其衍生物合成與應用研究進展」，有機化學，第二十八卷，第二期，210〜217頁，97年。
52. Min, D.; Weiping, Z,;Yin, Y.J. Fluorsec. 2008,18,591-597.
53. Yadav, G.; Gangly, S. Eur. J. Med. Chem. 2014,1-25.