臺灣博碩士論文加值系統

本論文共分為三個部分：第一與第二部分著重在 cyanamide 化合物的合成應用，以合成 guanidine 與 benzimidazole 化合物為目標。第三部分則是以研究基因修飾核苷酸 5-hydroxymethylcytidine 化合物的合成方法為主。
在論文第一部分，我們以苯環上具不同取代基的 N-phenylcyanamide 化合物，在一價碘化銅做為催化劑，Xantphos做為配體，與各種一級與二級胺類化合物進行反應，可以合成出一系列的具有雙取代基的 guanidine 化合物。我們的研究提供一個簡便的方法合成 N-alkyl-N’-arylguanidine 化合物。
論文的第二部分，我們以 o-bromophenylcyanamide 化合物，在一價碘化銅做為催化劑、1,10- phenanthroline 做為配體，和各種一級與二級胺類化合物進行反應，合成環外胺基具取代的 2-aminobenzimidazole 化合物。同時，我們設計一系列中間物反應，證實銅催化合成 2-aminobenzimidazole 化合物的反應機構與區位選擇性。
論文的第三部分，我們由 cytidine 合成醣上具保護基的 5-cyanocytidine 化合物，希望使用 DIBAL 試劑還原 5-位置的 cyano 官能基，合成 5-hydroxymethylcytidine 化合物。雖然成功合成預期產物，但產率並不佳。因此我們更換合成策略，希望在鹼基 cytosine 5-號位置引進乙烯基，進行氧化裂解的方式合成產物。所以我們以 5-iodouracil 化合物做為模型進行，Heck 反應進行碳-碳鍵的生成，並將成功的實驗條件套用至 5-iodocytidine 化合物，亦成功的合成醣上具保護基 (E)-5-(2’-Methoxycarbonylvinyl)cytidine 產物。

This thesis contains three parts: In the first and second parts of the thesis , we
investigated the utilitzation of copper(I) iodide-catalyzed reaction of N-substituted
cyanamides to systhsize a wide variety of N,N’-disubstituted guanidine and
2-aminobenzimidazole derivatives. At the same time, In the third part, the synthetic
approach of an epigenetic DNA base 5-hydroxymethyl-2’-deoxycytidine (5-hmdC),
was studied.
In the first part, N-alkyl-N’-arylguanidines could be effectively synthesized
through the reaction of N-arylcyanamides with various primary and secondary
alkylamines, under the catalysis of copper (I) iodide and xantphos in DMF. This
methodology provides a facile access to versatile N,N’-disubstituted guanidine
derivatives from N-arylcyanamides.
In the second part, the synthesis of 2-aminobenzimidazole derivatives from the
reation of o-bromophenylcyanamides with various primary and secondary
alkylamines, under the catalysis of copper (I) iodide and 1,10-phenanthroline in
1,4-dioxane was reported. This methodology provides a direct access to
2-aminobenzimidazole derivatives. Mechanistic investigation including intermediate
studies helped establish a catalytic cycle and the regiochemistry was addressed based
on the porposed mechanism.
In the last part, sugar-protected 5-cyanocytidine was successfully prepared
from cytidine. The reduction of the 5-cyano group to form 5-hydroxymethylcytidine
achieved only in a very low yield. Although the synthesis of 5-hydroxymethylcytidine,
was accomplished, more efficient synthetic approach is yet to be developed.

縮寫對照表 I
英文摘要 III
中文摘要 IV
Part I：銅金屬催化合成 Guanidine 化合物
第一章 1
1-1. 緒論 1
1-2. 合成方法與文獻回顧 3
第二章 結果與討論 5
2-1. Guanidine 化合物的研究動機與合成設計 5
2-2. 結論 10
Part II：銅金屬催化合成 Benzimidazole 化合物
第三章 11
3-1. 緒論 11
3-2. 合成方法與文獻回顧 12
第四章 結果與討論 16
4-1. Benzimidazole 化合物的研究動機與合成設計 16
4-2. 結論 25
Part III：5-Hydroxymethyl-2’-deoxycytidine 化合物合成研究
第五章 26
5-1. 緒論 26
5-2. 製備醣基具保護基的 5-cyanocytidine 化合物 28
5-3. 利用 DIBAL 還原 cyano 官能基合成 5-hmdC 化合物 33
5-4. 利用 Heck 反應合成 5-hydroxymethylcytidine 化合物 34
5-5. 結論 38
第六章 實驗部分 39
6-1. 一般實驗的處理 39
6-2. 儀器設備 39
6-3. 實驗步驟 41
參考文獻 80
附錄：光譜資訊 ＆ Check list 85

1. Berlinck, R. G. S.; Trindade-Silva, A. E.; Santos, M. F. C. Nat. Prod. Rep. 2012,
29, 1382
2. Tapiero, H.; Mathe, G.; Couvreur, P.; Tew, K. D. Biomed. Pharmacother. 2002, 56, 439.
3. Glaser, D. P. Appl. Chem. 2002, 74, 1153.
4. Nagarajan, S.; Kellogg, M. S.; DuBois, G. E.; Hellekant, G. J. Med. Chem. 1996, 39, 4167.; Droupadi, P. R.; Linthicum, D. S. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1995, 27, 351.
5. Leow, D.; Tan, C. H. Synlett, 2010, 1589.
6. Chang, C.-W.; Wu, C.-C.; Chang, Y.-Y.; Lin, C.-C.; Chien, T.-C. J. Org. Chem. 2013, 78, 10459.
7. Ramadas, K.; Srinivasan, N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2841.
8. Kim, K. S.; Qian, L. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7677.
9. Reddy, N. L.; Fan, W.; Magar, S. S.; Perlman, M. E.; Yost, E.; Zhang, L.; Berlove, D.; Fischer, J. B.; Burke-Howie, K.; Wolcott, T.; Durant, G. J. J. Med. Chem. 1998, 41, 3298.
10. Scott, F. L.; O’Donovan, D. G.; Reilly, J. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4053.
11. Brederec, H.; Effenberger, F.; Hajek, M. Chem. Ber 1965, 98, 3178.
12. Bernatowicz, M. S.; Wu, Y.; Matsueda, G. R. J. Org. Chem. 1992, 57, 2497.
13. Yong, Y. F.; Kowalski, J. A.; Thoen, J. C.; Lipton, M. A. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 53.
14. Maryanoff, C. A.; Stanzione, R. C.; Plampin, J. N.; Mills, J. E. J. Org. Chem. 1986, 51, 1882.
15. Srinivasan, N.; Ramadas, K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 343.
16. Katritzky, A. R.; Parris, R. L.; Allin, S. M.; Steel, P.J. Synth. Commun. 1995, 25, 1173.
17. Begue, D.; Qiao, G. G.; Wentrup, C. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5339.
18. Kozar, M. P.; Li, Q.; Lin, A. J.; Liu, X.; Melendez, V.; O Neil, M. T.; Wang, X. J. Med. Chem. 2011, 54, 4523.
19. Kozar, M. P.; Lin, A. J.; Luong, T.; Melendez, V.; Sathunuru, R.; Zhang, L.
Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 1541.
20. Henderson, L. C.; Pfeffer, F. M.; Li, J.; Nation, R. L.; Velkov, T. Chem. Commun. 2010, 46, 3197.
21. Dumont, F.; Sultana, A.; Waterhouse, R. N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1583.
22. Durant, G. J.; Fischer, J. B.; McBurney, R. N.; Moore, D.; Padmanabhan, S.; Perlman, M. E.; Zhang, L.; Zhou, D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 501.
23. Azumaya, I.; Fukutomi, R.; Kagechika, H.; Shudo, K.; Tanatani, A.; Yamaguchi, K. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6433.
24. Philip, S. K.; Rajasekharan. Synth. Commun. 2011, 41, 1593.
25. Li, D. Z.; Guang, J.; Zhang, W. X.; Wang, Y.; Xi, Z. F. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 1816.
26. Mannepalli, L. K.; Dupati, V.; Vallabha, S. J.; Sunkara, V. M. J. Chem. Sci. 2013, 125, 1339.
27. Shen, H.; Wang, Y.; Xie, Z. W. Org. Lett. 2011, 13, 4562.
28. Montilla, F.; del Rio, D.; Pastor, A.; Galindo, A. Organometallics 2006, 25, 4996.
29. Zhang, W. X.; Nishiura, M.; Hou, Z. M. Chem.-Eur. J. 2007, 13, 4037.
30. Li, J.; Neuville, L. Org. Lett. 2013, 15, 6124.
31. Alkahtani, H. M.; Abbas, A. Y.; Wang, S. D. Biorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1317.
32. Gudmundsson, K. S.; Tidwell, J; Lippa, N.; Koszalka, G. W.; Draanen, N. V.; Ptak, R. G.; Drach, J. C.; Townsend, L. B. J. Med. Chem. 2000, 43, 2464.
33. Moore, T. W.; Sana, K.; Yan, D.; Krumm, S. A.; Thepchatri, P.; Snyder, J. P.; Marengo, J.; Arrendale, R. F.; Prussia, A. J.; Natchus, M. G.; Liotta, D. C.; Plemper, R. K.; Sun, A. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 762.
34. Ellingboe, J. W.; Spinelli, W.; Winkley, M. W.; Nguyen, T. T.; Parsons, R. W.; Moubarak, I. F.; Kitzen, J. M.; Von Engen, D.; Bagli, J. F. J. Med. Chem. 1992, 35, 705.
35. Janssens, F.; Torremans, J.; Janssen, M.; Stokbroekx, R. A.; Luyckx, M.; Janssen, P. A. J. J. Med. Chem. 1985, 28, 1934.
36. Janssens, F.; Torremans, J.; Janssen, M.; Stokbroekx, R. A.; Luyckx, M.; Janssen, P. A. J. J. Med. Chem. 1985, 28, 1925.
37. Janssens, F.; Torremans, J.; Janssen, M.; Stokbroekx, R. A.; Luyckx, M.; Janssen, P. A. J. J. Med. Chem. 1985, 28, 1943.
38. Ding, S.; Gray, N. S.; Ding, Q.; Schultz, P. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8751.
39. Asensio, J. A.; Gomez-Romero, P. Fuel Cells 2005, 5, 336.
40. Brasche, G.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1932.
41. Xiao, Q.; Wang, W. H.; Liu, G.; Meng, F. K.; Chen, J. H.; Yang, Z.; Shi, Z. J. Chem. Eur. J. 2009, 15, 7292.
42. Huang, J. B.; He, Y. M.; Wang, Y.; Zhu, Q. Chem. Eur. J. 2012, 18, 13964.
43. Lin J. P.; Zhang F. H.; Long Y. Q. Org. Lett. 2014, 16, 2822.
44. Hein, D. W.; Alheim, R. J.; Leavitt, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427.
45. Wen, X.; El Bakali, J.; Deprez-Poulain, R.; Deprez, B. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2440.
46. Das, B.; Holla, H.; Srinivas, Y. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 61.
47. Mayo, M. S.; Yu, X.; Zhou, X.; Feng, X.; Yamamoto, Y.; Bao, M. Org. Lett. 2014, 16, 764.
48. Zou, B. L.; Yuan, Q. L.; Ma, D. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2598.
49. Zheng, N.; Anderson, K. W.; Huang, X. H.; Nguyen, H. N.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7509.
50. Tang, Q.;Zhang, G.; Du, X.; Zhu, W.;Li, R.; Lina, H.; Li, P. C.; Cheng, M.; Gong, P.; Zhao, Y. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1236.
51. Kurzer, F. J. Chem. Soc. 1949, 1034.
52. Rezvani, A. R.; Esfandiari, H. J. Coord. Chem. 2009, 62, 767.
53. Jones, P. A. Nat. Rev. Genet. 2012, 13, 484.
54. Popp1, C.; Dean1, W.; Feng, S.; Cokus, S. J.; Andrews, S.; Pellegrini, M.; Jacobsen, S. E.; Reik, W. Nature. 2010, 463, 1101.
55. Münzel, M.; Lischke, U.; Stathis, D.; Pfaffeneder, T.; Gnerlich, F. A.; Deiml, C. A.; Koch, S. C.; Karaghiosoff, K.; Carell, T. Chem. Eur. J. 2011, 17, 13782.
56. Cortellino, S.; Xu, J.; Sannai, M.; Moore, R.; Caretti, E.; Cigliano, A.; Le Coz, M.; Devarajan, K.; Wessels, A.; Soprano, D.; Abramowitz, L. K.; Bartolomei, M. S.; Rambow, F.; Bassi, M. R.; Bruno, T.; Fanciulli, M.; Renner, C.; Klein-Szanto, A. J.; Matsumoto, Y.; Kobi, D.; Davidson, I.; Alberti, C.; Larue, L.; Bellacosa, A. Cell. 2011,146, 67.
57. Zhang, L.; Lu, X.; Lu, J.; Liang, H.; Dai, Q.; Xu, G. L.; Luo, C.; Jiang, H.; He, C. Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 328.
58. Fagnoni, M.; Schmoldt, P.; Kirschberg, T.; Mattay, J. Tetrahedron 1998, 52, 6427.
59. Münzel, M.; Globisch, D.; Trindler, C.; Carell, T. Org. Lett. 2010, 24, 5671.
60. Nandi, B.; Pattanayak, S.; Paul, S.; Sinha, S. Eur. J. Org. Chem. 2013, 1271.
61. Perlman, M. E.; Watanabe, K. A.; Schinazi, R. F.; Fox, J. J. J. Med. Chem. 1985, 28, 741.
62. Ikeda, S.; Yuki, M.; Yanagisawa, H.; Okamoto, A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 7191.