臺灣博碩士論文加值系統

本論文以先導藥物為骨架運用藥物片段設計、離子液體載體以及金屬輔助下，合成多樣性結構有機雜環分子系列衍生物，並期望在活性測試獲得良好的結果。
本論文分為三部分：
第一部分為以市售藥安格靈為目標化合物，選定6-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)—二酮和4-溴甲-3-硝基苯甲酸為起始物，合成安格靈衍生物及一系列喹唑啉衍生物，同時利用烷基化、酸化、羧酸基置換為酯基和醯胺改善其水溶性不好之特性。
第二部分為以銅一價金屬做催化，氧氣為氧化劑下快速產生咪唑併[1,2-a]苯併咪唑衍生物分子庫，產物為氧化後之預期產物，經機制推演證明其為進行加氧酶途徑(oxygenase pathway)，並得到額外的吡咯環副產物，其機制與合成應用可供後續深入研究。
第三部分為D-胺基酸氧化酶抑制劑之開發，由實驗室分子庫與市售藥篩選出先導化合物，並進行最佳化，目前已進入動物試驗，並以進入臨床試驗階段為目標。

中文摘要 i
謝誌 ii
目錄 iii
圖目錄 viii
式圖目錄 x
表目錄 xiii
第一章 緒論 1
1.1 前言 1
1.2 碳氫鍵活化反應(C-H Activation Reaction) 2
1.3 有氧環境下之銅金屬催化反應(Aerobic Copper-Catalyzed Reaction) 5
第二章 研究動機 12
2.1 合成喹唑啉 (Quinazoline) 衍生物研究動機與設計 12
2.1.1 喹唑啉衍生物相關活性探討 12
2.1.2 合成喹唑啉衍生物相關文獻 13
2.1.3 喹唑啉衍生物合成途徑 16
2.2 合成咪唑併[1,2-a]苯併咪唑衍生物(Imidazo[1,2-a]benzimidazole Derivatives)研究動機與設計 18
2.2.1 苯并咪唑(Benzimidazole)及咪唑併[1,2-a]苯併咪唑衍生物相關活性探討 18
2.2.2 合成咪唑併[1,2-a]苯併咪唑衍生物相關文獻 20
2.2.3 咪唑併[1,2-a]苯併咪唑衍生物合成設計 24
2.3 D-胺基酸氧化酶抑制劑(D-Amino acid oxidase inhibitor, DAOI)研究動機 26
2.3.1 N-甲基-D -天冬氨酸谷氨酸受體 (N-methyl-D-aspartic acid receptor , NMDA receptor) 27
2.3.2 D-胺基酸(D-Aminoacid) 29
2.3.3 D-胺基酸氧化酶 (D-Amino acid oxidase, DAO ) 30
2.3.4 D-胺基酸氧化酶抑制劑相關活性 31
2.3.5 D-胺基酸氧化酶抑制劑開發流程 32
第三章 實驗結果與討論 34
3.1 喹唑啉衍生物分子庫建立 34
3.1.1 合成化合物 40 34
3.1.2 合成雙胺基化合物 43 36
3.1.3 合成安格靈類似物45 39
3.1.4 離子液體輔助合成安格靈類似物45 44
3.1.5 改善安格靈類似物92溶解度 46
3.1.6 合成化合物 48 50
3.1.7 合成化合物50 51
3.1.8 合成雙胺基化合物51 54
3.1.9 合成安格靈類似物 54 59
3.2 咪唑併[1,2-a]苯併咪唑衍生物(Imidazo[1,2-a]benzimidazole Derivatives)分子庫建立 60
3.2.1 2-Aminobenzimidazoles合成 60
3.2.2 合成亞胺中間體108 61
3.2.3 合成氧化產物109 65
3.2.4 合成化合物109之機制探討與條件最佳化 67
3.3 D-胺基酸氧化酶抑制劑開發 76
3.3.1 篩選DAOI Lead compound 76
3.3.2 先導化合物修飾 79
第四章 結論 85
第五章 實驗儀器 86
5.1 儀器部分 86
5.2 藥品與溶劑 88
第六章 實驗步驟 89
6.1 合成4-溴甲基-3-硝基苯酸酯 40 89
6.2 溶液相合成雙胺基化合物 42 90
6.3 溶液相合成安格靈類似物 45 90
6.4 溶液相合成酸化產物 93a 91
6.5 溶液相合成烷化產物 46 91
6.6 溶液相合成甲基化 48a、丙基化產物 48b 91
6.7 溶液相合成化合物54 92
6.8 合成離子液體 (ion liquid, IL) 86 93
6.9 溶液相合成化合物 90 94
6.10 溶液相合成化合物 88 95
6.11 溶液相合成化合物 78 95
6.12 溶液相合成化合物 108 96
6.13 溶液相合成化合物 117 97
6.14 由化合物 81合成化合物 123 97
6.15 由化合物 122合成化合物 52 97
第七章 參考文獻 99
第八章 實驗數據
8.1 實驗數據
8.1.1 化合物45及46分子庫數據
8.1.2化合物 109、117、122分子庫數據
8.2 X-ray單晶繞射數據:
8.2.1 化合物 45b X-ray單晶繞射數據
8.2.2 化合物 45b X-ray單晶繞射數據
8.2.3 化合物 109b X-ray單晶繞射數據
8.2.4 化合物 45b X-ray單晶繞射數據
8.2.5 化合物 122c X-ray單晶繞射數據

1. Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3437-3440.
2. Sonogashira, K ., Tohda, Y., Hagihara, N., Tetrahedron Lett. 1975, 16: 4467-4470
3. Liu, C.; Jin, L.; Lei, A. Synlett 2010, 2010 , 2527-2536.
4. Meijere, A. d., Metal-catalyzed cross-coupling reactions. Wiley-VCH: Weinheim, 2004.
5. Stahl, S. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3400-3420.
6. Hamada, T.; Ye, X.; Stahl, S. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 833-835.
7. Zhang, C.; Jiao, N. J. Am. Chem. Soc. 2009, 132, 28-29.
8. Glaser, C. Ber. Dtsch Chem Ges. 1869, 2, 422-424.
9. Xie, P.; Wang, Z.-Q.; Deng, G.-B.; Song, R.-J.; Xia, J.-D.; Hu, M.; Li, J.-H. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2257-2262.
10. Theivendren, P. S. P.; V, K Res. Pharm. 2011, 1, 1-21.
11. Eigenmann, R.; Gerold, M.; Holck, M. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984, 6, 511-519.
12. Ishikawa, F.; Saegusa, J.; Inamura, K.; Sakuma, K.; Ashida, S. J. Med. Chem. 1985, 28, 1387-1393.
13. Lang, P. C.; Roth, M. J.; Spencer, R. P.; Yeh, W.-L. Method for the manufacture of Anagrelide. US20030060630, 2002.
14. Golding, B. Process for the Preparation of Anagrelide and Analogues. EP2373654, 2009.
15. Bansal, Y.; Silakari, O. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6208-6236.
16. Brink, N. G.; Flokers, K. J. J. Am. Chem. 1949, 71, 2951.
17. Anisimova, V. A.; Avdyunina, N. I.; Spasov, A. A.; Barchan, I. A. Pharm. Chem. J. 2002, 36, 377–381.
18. Han, X.; Pin, S. S.; Burris, K.; Fung, L. K.; Huang, S.; Taber, M. T.; Zhang, J.; Dubowchik, G. M. Bioorg. Med. Chem. 2005, 15, 4029-4032.
19. Haber, M.; Norris, M. Small Molecule Inhibitor for MRP1 andOther Multidrug Transporter. WO Patent 2005113004, 2005.
20. Morozov, I. S.; Anisimova, V. A.; Avdyunina, N. I.; Lukova, O. A.; Pyatin, B. M.; Militareva, N. A.; Bykov, N. P.; Dvalishvili, É. G.; Khranilov, A. A. Pharm. Chem. J. 1988, 22, 539-543.
21. Chen, L.-H.; Hsiao, Y.-S.; Yellol, G. S.; Sun, C.-M. J. Comb. Chem. 2011, 13, 112-119.
22. Wang, X.; Jin, Y.; Zhao, Y.; Zhu, L.; Fu, H. Org. Lett. 2011, 14, 452-455.
23. Hsiao, Y.-S.; Narhe, B. D.; Chang, Y.-S.; Sun, C.-M. J. Comb. Chem. 2013, 15, 551-555.
24. Chernyak, N.; Gevorgyan, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2743-2746.
25. Reddy, B. V. S.; Sivaramakrishna Reddy, P.; Jayasudhan Reddy, Y.; Yadav, J. S. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5789-5793.
26. Guchhait, S. K.; Chandgude, A. L.; Priyadarshani, G. J. Org. Chem. 2012, 77, 4438-4444.
27. Yang, H. C.; Liu, C. M.; Liu, Y. L.; Chen, C. W.; Chang, C. C.; Fann, C. S.; Chiou, J. J.; Yang, U. C.; Chen, C. H.; Faraone, S. V.; Tsuang, M. T.; Hwu, H. G. PloS one 2013, 8, 60099.
28. Lin, C. H.; Chen, P. K.; Chang, Y. C.; Chuo, L. J.; Chen, Y. S.; Tsai, G. E.; Lane, H. Y. Biol. psychiatry 2014, 75, 678-85.
29. Field, J. R.; Walker, A. G.; Conn, P. J. Trends in molecular medicine 2011, 17, 689-98.
30. Paoletti, P.; Neyton, J. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 39-47.
31. Kleckner, N. W.; Dingledine, R. Science (New York, N.Y.) 1988, 241, 835-7.
32. Coyle, J. T.; Tsai, G. Psychopharmacol. 2004, 174, 32-8.
33. Williams, M. Biochem. Pharmacol. 2009, 78, 1360-5.
34. Schell, M. J. Philos. Trans. R. Soc. London, Ser. B, Biological sciences 2004, 359, 943-64.
35. Shleper, M.; Kartvelishvily, E.; Wolosker, H. J. Neuro. 2005, 25, 9413-7.
36. Mothet, J. P.; Parent, A. T.; Wolosker, H.; Brady, R. O., Jr.; Linden, D. J.; Ferris, C. D.; Rogawski, M. A.; Snyder, S. H. PNAS. 2000, 97, 4926-31.
37. Khoronenkova, S. V.; Tishkov, V. I. Biochemistry. Biokhimiia 2008, 73, 1511-8.
38. Almond, S. L.; Fradley, R. L.; Armstrong, E. J.; Heavens, R. B.; Rutter, A. R.; Newman, R. J.; Chiu, C. S.; Konno, R.; Hutson, P. H.; Brandon, N. J. Mol. Cell. Neurosci.2006, 32 , 324-34.
39. Hirota, K.; Yamada, Y.; Kitade, Y.; Senda, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1981, 2943-2947.
40. Hirota, K.; Yamada, Y.; Asao, T.; Senda, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1982, 277-284.
41. Hirota, K.; Yamada, Y.; Asao, T.; Kitade, Y.; Senda, S. Chem.Pharm. Bull. 1981, 3060-3063.