臺灣博碩士論文加值系統

蒽醌類化合物、蒽環類和蒽酮類藥物長期以來被用作針對廣泛腫瘤的有效抗癌藥物。 最近，我們製備了含有肟和甲基肟的蒽醌衍生物，並評估它們在體外對人類癌細胞包括鼻咽癌（NPC-TW01），肺癌（NCI-H266），白血病（Molt4）， 淋巴癌（Sup-T1）和前列腺腺癌（PC-3）的抗增殖活性。 其中以含有甲基肟的蒽醌衍生物對NCI-H266，Molt4和Sup-T1最具有抑制活性，部分化合物之IC50值小於10 μM。另一方面，本篇論文合成的含肟之蒽醌衍生物對五種癌細胞株僅數個化合物產生弱的抑制作用，但多數並沒有展現出顯著的細胞毒性。我們的研究繼續探索有活性的抗癌製劑並建立結構與活性的關係。本篇論文敘述肟的蒽醌衍生物之製備和抗增生評估並與甲基肟的蒽醌衍生物進行活性比較。

Anthraquinone compounds, anthracyclines and anthracenediones, have long been used as effective anticancer drugs against a broad spectrum of tumors. Recently, we have prepared oxime and methyloxime-containing anthraquinone derivatives and evaluated in vitro for their anti-proliferative activities against a panel of human cancer cell lines including nasopharyngeal (NPC-TW01), lung carcinoma (NCI-H266), leukemia (Molt4), lymphoid (Sup-T1) and prostate adenocarcinoma (PC-3). Among them, methyloxime-containing anthraquinone derivatives exhibited active against NCI-H266, Molt4 and Sup-T1 with IC50 values less than 10 M. On the other hand, Oxime-containing anthraquinone derivatives are not shows significant cytotoxicity for five cell lines. In continuation of our studies to explore active and anti-cancer agents and establish structure-activity relationships. This study describes the preparation and anti-proliferative evaluation of oxime-containing anthraquinone derivatives and compares them with the activity of methyloxime-containing anthraquinone derivatives.

目錄-----------------I
圖目錄 --------------II
表目錄-------------- III
中文摘要-------------IV
英文摘要--------------V
誌謝------------------VI
第一章 緒論 ------------1
第一節 前言-------------1
第二節 研究動機與目的-----5
第二章 合成方法與步驟-----15
第一節 合成大綱----------15
第二節 合成步驟與方法-----16
一、2 位含酮之蒽醌衍生物的合成------------------16
二、2 位含肟之蒽醌衍生物的合成------------------17
第三章 生物活性評估---------------------------19
一、實驗方法---------------------------------19
二、初步結果---------------------------------20
三、結果與討論-------------------------------21
第四章 實驗部份------------------------------26
第一節 儀器與試藥 ----------------------------26
一、儀器 ------------------------------------26
二、試藥 ------------------------------------27
第二節各化合物的製備 --------------------------28
一、2 位含酮之蒽醌衍生物的製備 -----------------28
二、2 位含肟之蒽醌衍生物的製備------------------33
第五章 總結----------------------------------52
參考文獻-------------------------------------54
附錄----------------------------------------60

1. 張金堅，2013，臺灣醫界56(2), 44。
2. 張婉雅、陳純誠、廖志飛、楊行義、高淑敏(2004)基礎與臨床藥理學。第八版，合記圖書出版社，925-926頁。
3. 陳玉芳、湯智昕、盧大宇、謝文聰、譚思濰、郭啟中(2015)新圖解藥理學。第六版，合記圖書出版社，587-616頁。
4. Simpson, D.; Amos, S. Anthraquinones. in Pharmacognosy, 2017,
from
https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-
pharmaceutical-science/anthraquinones
5. Weiss, R. B. Semin. Oncol. 1992, 19, 686.
6. Neil, O. J. Biol. Chem. 1986, 261, 9950.
7. Peter, B. J.; et al. Biochem. Pharmaco. 1993, 45, 2035.
8. Chen, Y. L.; Lu, C. M.; Chen, I. L.; Tsao, L. T. and Wang, J. P. J. Med. Chem. 2002, 45, 4689.
9. Li, X. C.; Joshi, A. S.; ElSohly, H. N.; Khan, S. I.; Jacob, M. R.; Zhang, Z.; Khan, I. A.; Ferreira, D. L.; Walker, A.; Jr, S. E.; Broedel, R. E.; Raulli, R.; Cihlar, L. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1909.
10. Jacob, V.; Saeed, M.; Amiram, G.; Michael, A.; Nina, V.; Amin, S.; Ramadan, M.; Snait, T. Phytochemistry 2003, 62, 89.
Ramadan, M.; Snait, T. Phytochemistry 2003, 62, 89.
11. Su, B. N.; Kinghorn, A. D.; et al. Phytochemistry 2003, 63, 335.
12. Chung, M. I.; Gan, K. H.; Lin, C. N.; Ko, F. N.; Teng, C. M. J. Nat.
Prod. 1993, 56, 929.
13. Nkengfack, A. E.; Heerden, F. R.; et al. Phytochemistry 2001, 58, 1113.
14. Kwang, S. S.; Gwanpyo, K.; Cheol, Y. P.; Jeong, T. W.; Sung, W. K.; Jin,W. K.; et al. Phytochemistry 2003, 63, 209.
15. Wu, E. S. C.; Gensmantel, N. P.; et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 3519.
16. Stevens, M. F. G.; Davies, D. E. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1689.
17. Akama, T.; Ishida, H.; Kimura, U.; Gomi, K.; Saito, H. J. Med. Chem.
1998, 41, 2056.
18. Ferte, J.; Kuhnel, J. M.; Chapuis, G.; Rolland, Y.; Lewin, G.; Schwaller, M. A. J. Med. Chem. 1999, 42, 478.
19. Recanatini, M.; Bisi, A.; Hartmann, R. W. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 672.
20. Chen, G. S.; Chang, C. S.; Kan, W. M.; Chang, C. L.; Wang, K. C.; Chern, J. W. J. Med. Chem. 2001, 44, 3759.
21. Nussbaumer, P.; Lehr, P.; Billich, A. J. Med. Chem. 2002, 45, 4310.
22. Wang, T. C.; Zhao, Y. L.; Liou, S. S. Helv. Chim. Acta. 2002, 85,
1382.
23. Wang, T. C.; Chen, Y. L.; Kuo, D. H.; Liao, C. H. Helv. Chim. Acta.
2004, 87, 983.
24. Wang, T. C.; Chen, I. L.; Lu, C. M.; Kuo, D. H. and Liao, C. H. Chem. Biodivers. 2005, 2, 253.
25. Wang, T. C.; Chen, I. L.; Lu, P. J.; Wong, C. H.; Liao, C. H.; Tsiao, K. C.; Chang, K. M.; Chen, Y. L. and Tzeng, C. C. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 6045.
26. Lee, D.; Lee, I. K.; Ahn, J. H. J. Med. Chem. 2019, 62, 588.
27. Wu, P.; Blair, P. V.; Sato, J.; Jaskiewicz, J.; Popov, K. M.; Harris, R. A. Arch. Biochem. Biophys. 2000, 381, 7.
28. Wu, P.; Sato, J.; Zhao, Y.; Jaskiewicz, J.; Popov, M. K.; Harris, A. R. Biochem. J. 1998, 329, 201.
29. Jeoung, N. H.; Wu, P.; Joshi, M. A.; Jaskiewicz, J.; Bock, C. B.; Depaoli-Roach, A. A.; Harris, R. A. Biochem. J. 2006, 397, 425.
30. Rafehi. M.; Malik, E. M.; Neumann, A.; Abdelrahman, A.; Hanck, T.; Namasivayam, V.; Muller, C. E.; Baqi, Y. J. Med. Chem. 2017, 60, 3038.
31. Burnstock, G. Introduction: P2 receptors. Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 803.
32. Jacobson, K.; Jarvis, M. F.; Williams, M. J. Med. Chem. 2002, 45, 4093.
33. Adhikari, A.; Datta, A.; Adhikari, M.; Chauhan, K.; Chuttani, K.; Saw, S.; Shukla, Abha; Mishra, A. K. Mol. Pharmaceutics, 2014, 11, 456.
34. Liang, Z.; Ai, J.; Ding, X.; Peng, X.; Zhang, D.; Zhang, R.; Wang, Ying; Liu, F.; Zheng, M.; Jiang, H.; Liu, H.; Geng, M.; Luo C. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 413.
35. Venitt, S.; Crofton-Sleigh, C.; Agbandje, M.; Jenkins, T. C.; Neidle, S. A J. Med. Chem. 1998, 41, 3752.
36. Slamon, D. J.; Clark, G. M.; Wong, S. G.; Levin, W. J.; Ullrich, A.; McGuire, W.L. Science, 1987, 235, 177.
37. Hudis, C. A. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 39.
38. Nuti, M.; Bellati, F.; Visconti, V.; Napoletano, C.; Domenici, L.; Caccetta, J.; Zizzari, I. G.; Ruscito, I.; Rahimi, H.; Benedetti-Panici, P.; Rughetti, A. J. Cancer 2011, 2, 317.
39. Spector, N. L.; Blackwell, K. L. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 5838.
40. Verma, S.; Miles, D.; Gianni, L.; Krop, I. E.; Welslau, M.; Baselga, J.; Pegram, M.;, Blackwell, K. et al. N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1783.
41. Burris, H. A. 3rd. Oncologist 2004, 9, 10.
42. Higa, G.; Abraham, M. J. Expert Rev. Anticancer Ther. 2007, 7, 1183.
43. Burris, H. A. 3rd; Hurwitz, H. I.; Dees, E. C.; Dowlati, A. K.; Blackwell, L.; O’Neil, B.; Marcom, P. K.; Ellis, M. J.; Overmoyer, B. S.; Jones, F.; Harris, J. L. Smith, D. A.; Koch, K. M.; Stead, A.; Mangum, S. Spector, N. L. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 5305.
44. Gatzemeier, U.; Groth, G.; Butts, C.; Zandwijk, N. Van; Shepherd, F.;Ardizzoni, A.; Barton, C.; Ghahramani, P.; Hirsh, V.; Ann. Oncol.2004, 15, 19.
45. Kaneshiro, T.; Morioka, T.; Inamine, M.; Kinjo, T.; Arakaki, J.; Chiba, I.; Sunagawa, N.; Suzui, M.; Yoshimi, N. Eur. J. Pharmacol. 2006, 553, 46.
46. Jayakakshmi, S.; Mary, E. S.; Melyssa, R. B.; Thuy-Linh, K. N.; Ian, T.; Cheryl, L. K. S.; Frank, E. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 126.
47. Slamon, D. J.; Godolphin, W.; Jones, L. A.; Holt, J. A.; Wong, S. G.; Keith, D. E.; Levin, W. J.; Stuart, S. G.; Udove, J.; Ullrich, A. Science 1989, 244, 707.
48. Zorbaz, T.; Malinak, D.; Maraković, N.; Hrvat, N. M.; Zandona, A.; Novotny, M.; Skarka, A.; Andrys, R.; Benkova, M.; Ondrej Soukup,; Katalinić, M.; Kuca, K.; Kovarik, Z.; Musilek,K. J. Med. Chem. 2019. 62. 588.
49. Kuča, K.; Kassa, J. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2003, 18 (6), 535.
50. Kuča, K.; Kassa, J. Hum. Exp. Toxicol. 2004, 23, 171.
51. Kuča, K.; Cabal, J.; Kassa, J. J. Toxicol. Environ. Health, Part A 2005, 68, 686.
52. Kuča, K.; Cabal, J.; Jun, D.; Bajgar, J.; Hrabinova, M. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2006, 21, 666.
53. Winter, M.; Wille, T.; Musilek, K.; Kuča, K.; Thiermann, H.; Worek, F. Toxicol. Lett. 2016, 244, 142.
54. Kuča, K.; Jun, D.; Cabal, J.; Musilova, L. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2007, 101, 28.
55. Kuča, K.; Jun, D. J. Med. Toxicol. 2006, 2, 146.
56. Čalić, M.; LucićVrdoljak, A.; Radić, B.; Jelić, D.; Jun, D.; Kuča, K.; Kovarik, Z. Toxicology 2006, 219, 96.
57. Chang, K. M.; Chen, H. H.; Wang, T. C.; Chen, I L.; Chen, Y. T.; Yang, S. C.; Chen, Y. L.; Chang, H. H.; Huang, C. H.; Chang, J. Y; Shih, C.; Kuo, C. C.; Tzeng, C. C. Eur. J. Med. Chem. 2015, 106, 74.
58. Chang, K. M.; Liang, F. P.; Chen, I L.; Yang, S. C.; Juang, S. H.; Wang, T. C.; Chen, Y. L.; Tzeng, C. C. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 3859.
59. Chang, K. M.; Chen, L. C.; Tzeng, C. C.; Lu, Y. H.; Chen, I L.; Juang, S. H.; Wang, T. C. J Chin Chem Soc. 2018, 9.
60. Hsu, M. M.; Tu, S. M. Cancer 1983, 52, 362.
61. Altun, M.; Fandi, A.; Dupuis, O.; Cvitkovic, E.; Z. Krajina, F. E. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995, 32, 859.
62. Niedobitek, G. Mol. Pathol. 2000, 53, 248.
63. Fang, W.; Li, X.; Jiang, Q.; Liu, Z.; Yang, H.; Wang, S.; Xie, S.; Liu, Q.; Liu, T.; Huang, J.; Xie, W.; Li, Z.; Zhao, Y.; Wang, E.; Marincola, F. M.; Yao, K. J. Transl. Med. 2008, 6, 32.
64. Chang, E. T.; Adami, H. O.; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006, 15, 1765.
65. Chan, A. T.; Teo, P. M.; Leung, T. W.; Johnson, P. J. Cancer 1998, 82, 1003.
66. Hsu, C. H.; Chen, C. L.; Hong, R. L.; Chen, K. L.; Lin, J. F.; Cheng, A. L. Oncology 2002, 62, 305.
67. Silverstein, R. M.; Webster, F. X.; Bryce, D. L. Spectrometry Identification of Organic compounds, 8th, John Wiley & Sons, 2014, 217.
68. Hansen, M. B.; Nielsen, S. E.; Berg, K. J. Immunol. Methods. 1989, 119, 210.
69. 蔡政展。2014。含酮及甲基肟之蒽醌類衍生物的設計、合成並評估抗癌活性。碩士論文。屏東：大仁科技大學 藥學系暨製藥科技研究所。