臺灣博碩士論文加值系統

樟芝(Antrodia cinnamomea)，一種台灣特有種真菌，僅寄生於牛樟樹(Cinnamomum kanehirai)心材內壁或木材陰暗潮濕面。民俗療法中樟芝的使用已有很長歷史，被用來預防、治療癌症、發炎相關不適及肝炎。目前，在亞洲將樟芝作為飲食補充品來預防癌症與保肝。此研究中，彙整2012年之前在台灣之215篇碩博士論文、162篇科學期刊以及184篇專利(台灣、日本、美國、歐盟與中國)的樟芝資料並以技術功效矩陣分析法進行歸納。藉由分析的結果，建立資料庫確認樟芝研究開發上的紅海市場，進一步以消去-降低-提升-創造表建立樟芝實驗設計的藍海策略。此研究中，開發了一能便利提取樟芝子實體活性成分的步驟，也藉由核磁共振光譜儀、高效能液相層析儀及後端串聯質譜儀分析來闡明樟芝活性劃分層的化學組成。更利用有效的酸性溶媒系統，以高效能液相層析分離純化一系列的樟芝酸立體異構物，並確定化合物結構上第25位置之羧基alpha位不對稱中心的絕對立體構型。體外、體內模式的活性導引分離法實驗結果不但提供科學驗證以支持台灣民俗療法中樟芝能抗癌的說法，更確認具抗腫瘤活性的dehydroeburicoic acid可作為此珍貴菇菌的活性標的成分之一。

Antrodia cinnamomea (AC), also known as Antrodia camphorata or Taiwanofungus camphoratus, is an endemic fungus in Taiwan which only parasitizes in the internal heartwood or the dark humid wood surface of Cinnamomum kanehirai. AC is known in folk medicine as “chang-chih” in Taiwan for the prevention and treatment of cancer, inflammatory disorders, and hepatitis with a long history. Currently, AC is used as food dietary supplement for cancer prevention and hepatoprotection in Asian. In this survey, 215 theses and dissertations from Taiwan, 162 scientific papers published in journals, and 184 patents (in Taiwan, Japan, U.S., EU, and China) about AC before 2012, were organized with the Technology-Function Matrix Technology Effect Analysis. Based on the analysis results, a database was established which was used for defining the Red Ocean Market of AC research and development. The Blue Ocean Strategy of the AC experimental design was established by Eliminate-Reduce-Raise-Create Grid. A convenient procedure for the extraction of AC fruiting bodies bio-active components and the chemical profile of AC bio-active fractions illustrated by NMR, HPLC, and LC/MS were developed. Moreover, a series of stereo-isomers of zhankuic acids was purified by HPLC using an efficient acidic solvent system and the absolute configuration of alpha-chiral carboxylic acid at C-25 in the structures was also assigned. The results of the bioassay-guided isolation in vitro and in vivo models not only support the ethnopharmacological applications of AC but also divulge that anti-tumor dehydroeburicoic acid is the one of the biomarker indicators of this treasured mushroom.

目 錄
目錄---Ⅰ
表目錄---Ⅲ
圖目錄---Ⅳ
第一章 緒論---1
第一節 前言---1
第二節 樟芝簡介---28
第三節 樟芝的藥理活性---33
第四節 樟芝的化學成分---41
第五節 研究動機與目的---104
第二章 研究材料與方法---108
第三章 實驗結果---111
第一節 樟芝的文獻、專利評估與策略設定---111
第二節 樟芝子實體乙醇萃取物與其再萃取層製備與分析---120
第三節 FEA主量成分的分離與分析---128
第四節 樟芝麥角甾烷三萜類立體異構混合物分離與結構鑑定---172
第五節 FEA高效能液相層析分析---221
第六節 FEA核磁共振光譜分析---226
第七節 樟芝麥角甾烷三萜類立體異構純化合物的毒殺血癌細胞活性---229
第八節 樟芝的抗血癌作用---231
第九節 FET主量成分的分離與分析---250
第十節 樟芝子實體水萃物與其再萃取層製備與分析---264
第十一節 樟芝化學與生物活性指標檢測平台與應用---268
第四章 綜合討論與未來展望---278
第五章 相關實驗部分---283
第一節 實驗儀器與材料---283
第二節 藥理實驗方法---285
第六章 參考文獻---289
第七章 研究成果列表(已發表論文、專利申請、參與之技轉與產學合作)---298

表目錄
表1、2001年至2010年美國食品藥品監督管理局(U.S. FDA)所核准的植物天然物與其衍生物新藥---2
表2、樟芝期刊文獻藥理活性實驗結果整理---34
表3、樟芝多醣體的期刊文獻實驗結果整理---41
表4、樟芝的成分與其活性整理---50
表5、台灣常用食藥用菇菌的學術期刊發表數量比較---104
表6、技術功效矩陣示意圖---108
表7、消去-降低-提升-創造表示意圖---109
表8、2010年全球前十大生技公司營收狀況---112
表9、樟芝子實體研究的消去-降低-提升-創造表---118
表10、樟芝主量麥角甾烷立體異構純化合物對照表---173
表11、化合物2-8的(R)-AT與(S)-AT酯類合成物1H核磁共振圖譜特徵訊號---188
表12、FEA的半定量分析---222
表13、FEA的HPLC-ESI/MS分析---224
表14、麥角甾烷主量三萜類化合物與其立體異構純化合物的毒殺癌細胞試---229
表15、樟芝抗血癌作用實驗的樣品代號與相關名詞---231

圖目錄
圖1、近十年前、後( 2001年與2010年當年度)發表於Journal of Natural Products的新化合物來源比較圓餅圖---26
圖2、樟芝、靈芝及巴西蘑菇型態比較圖---29
圖3、樟芝產業發展與其產品成分規格的面臨問題---30
圖4、應源自太空包原料，而非樟芝子實體含有的二萜類成分---45
圖5、可能源自牛樟樹，而非樟芝子實體含有的木質素成分---46
圖6、野生樟芝主量麥角甾烷三萜類成分---47
圖7、野生樟芝主量羊毛甾烷三萜類成分---47
圖8、野生樟芝酚類化合物舉例---47
圖9、人工培養樟芝所發現的馬來酸(maleic)衍生物舉例---48
圖10、人工培養樟芝所發現的琥珀酸(succinic)衍生物舉例---48
圖11、人工培養樟芝所發現的泛醌類成分：antroquinonol---48
圖12、安卓凱因A (antrocamphin A)的化學全合成---107
圖13、2005-2014年全球生技產業市場規模及成長性---111
圖14、2009年全球生技產業發展現況---112
圖15、2009-2010年台灣生技廠商產值與成長率---113
圖16、2010年台灣生技產業發展現況---113
圖17、樟芝全國碩博士論文、西文期刊論文與專利統計趨勢---115
圖18、樟芝的技術-功效矩陣圖---116
圖19、樟芝子實體研究架構圖---119
圖20、樟芝子實體乙醇萃取物之三種再萃取層的外觀比較---123
圖21、EEAC之1H NMR圖譜---124
圖22、FNH之1H NMR圖譜---125
圖23、FEA之1H NMR圖譜---125
圖24、FET之1H NMR圖譜---126
圖25、FEA的高效能液相層析追蹤---129
圖26、樟芝中的代表性三萜類成分例舉---130
圖27、樟芝酸A (zhankuic acid A)的分離與純化---132
圖28、去氫齒孔酸(dehydroeburicoic acid)的分離與純化---134
圖29、Dehydroeburicoic acid之1H NMR圖譜---136
圖30、Dehydroeburicoic acid之13C NMR圖譜---136
圖31、Dehydroeburicoic acid之DEPT圖譜---137
圖32、Dehydroeburicoic acid之HSQC圖譜---137
圖33、Dehydroeburicoic acid之HMBC圖譜---138
圖34、Dehydroeburicoic acid之COSY圖譜---138
圖35、Dehydroeburicoic acid之NOESY圖譜---139
圖36、Zhankuic acid A之1H NMR圖譜---140
圖37、Zhankuic acid A之13C NMR圖譜---140
圖38、Zhankuic acid A之DEPT圖譜---141
圖39、Zhankuic acid A之HSQC圖譜---141
圖40、Zhankuic acid A之HMBC圖譜---142
圖41、Zhankuic acid A之COSY圖譜---142
圖42、Zhankuic acid A之NOESY圖譜---143
圖43、Antcin C之1H NMR圖譜---144
圖44、Antcin C之13C NMR圖譜---144
圖45、Antcin C之DEPT圖譜---145
圖46、Antcin C之HSQC圖譜---145
圖47、Antcin C之HMBC圖譜---146
圖48、Antcin C之COSY圖譜---146
圖49、Antcin C之NOESY圖譜---147
圖50、Zhankuic acid C之1H NMR圖譜---148
圖51、Zhankuic acid C之13C NMR圖譜---148
圖52、Zhankuic acid C之DEPT圖譜---149
圖53、Zhankuic acid C之HSQC圖譜---149
圖54、Zhankuic acid C之HMBC圖譜---150
圖55、Zhankuic acid C之COSY圖譜---150
圖56、Zhankuic acid C之NOESY圖譜---151
圖57、Antcin K之1H NMR圖譜---152
圖58、Antcin K之13C NMR圖譜---152
圖59、Dehydrosulphurenic acid之1H NMR圖譜---153
圖60、Dehydrosulphurenic acid之13C NMR圖譜---153
圖61、Dehydrosulphurenic acid之DEPT圖譜---154
圖62、Dehydrosulphurenic acid之COSY圖譜---154
圖63、Dehydrosulphurenic acid之NOESY圖譜---155
圖64、Antcin A之1H NMR圖譜---156
圖65、Antcin A之13C NMR圖譜---156
圖66、Antcin A之DEPT圖譜---157
圖67、Antcin A之HSQC圖譜---157
圖68、Antcin A之HMBC圖譜---158
圖69、Antcin A之COSY圖譜---158
圖70、Antcin A之NOESY圖譜---159
圖71、15α-Acetyl-dehydrosulphurenic acid之1H NMR圖譜---160
圖72、15α-Acetyl-dehydrosulphurenic acid之13C NMR圖譜---160
圖73、15α-Acetyl-dehydrosulphurenic acid之DEPT圖譜---161
圖74、15α-Acetyl-dehydrosulphurenic acid之HSQC圖譜---161
圖75、15α-Acetyl-dehydrosulphurenic acid之HMBC圖譜---162
圖76、15α-Acetyl-dehydrosulphurenic acid之COSY圖譜---162
圖77、15α-Acetyl-dehydrosulphurenic acid之NOESY圖譜---163
圖78、Versisponic acid D之1H NMR圖譜---164
圖79、Versisponic acid D之13C NMR圖譜---164
圖80、Versisponic acid D之DEPT圖譜---165
圖81、Versisponic acid D之HSQC圖譜---165
圖82、Versisponic acid D之HMBC圖譜---166
圖83、Versisponic acid D之COSY圖譜---166
圖84、Versisponic acid D之NOESY圖譜---167
圖85、Eburicoic acid之1H NMR圖譜---168
圖86、Eburicoic acid之13C NMR圖譜---168
圖87、Eburicoic acid之DEPT圖譜---169
圖88、Eburicoic acid之HSQC圖譜---169
圖89、Eburicoic acid之HMBC圖譜---170
圖90、Eburicoic acid之COSY圖譜---170
圖91、Eburicoic acid之NOESY圖譜---171
圖92、樟芝主量麥角甾烷立體異構純化合物結構---74
圖93、樟芝酸A的再迴圈層析法分離---175
圖94、樟芝酸A立體異構混合物的分離--176
圖95、Antcin C立體異構混合物的分離---177
圖96、樟芝酸C立體異構混合物的分離---177
圖97、樟芝酸A與化合物7- 8之1H NMR圖譜比較---179
圖98、樟芝酸A與化合物7- 8之13C NMR圖譜比較---180
圖99、化合物7的(R)-AT與(S)-AT酯類合成物化學結構示意圖---181
圖100、依據(R)-與(S)-AT酯類合成物之1H核磁共振化學偏移的差值判定結構第25位置絕對立體構型示意---182
圖101、25(S)-Antcin K (1)之1H NMR圖譜---189
圖102、25(S)-Antcin K (1)之13C NMR圖譜---189
圖103、25(S)-Antcin K (1)之DEPT圖譜---190
圖104、25(S)-Antcin K (1)之HSQC圖譜---190
圖105、25(S)-Antcin K (1)之HMBC圖譜---191
圖106、25(S)-Antcin K (1)之COSY圖譜---191
圖107、25(S)-Antcin K (1)之NOESY圖譜---192
圖108、25(R)-Antcin K (2)之1H NMR圖譜---193
圖109、25(R)-Antcin K (2)之13C NMR圖譜---193
圖110、25(R)-Antcin K (2)之DEPT圖譜---194
圖111、25(R)-Antcin K (2)之HSQC圖譜---194
圖112、25(R)-Antcin K (2)之HMBC圖譜---195
圖113、25(R)-Antcin K (2)之COSY圖譜---195
圖114、25(R)-Antcin K (2)之NOESY圖譜---196
圖115、25(S)-Antcin C (3)之1H NMR圖譜---197
圖116、25(S)-Antcin C (3)之13C NMR圖譜---197
圖117、25(S)-Antcin C (3)之DEPT圖譜---198
圖118、25(S)-Antcin C (3)之HSQC圖譜---198
圖119、25(S)-Antcin C (3)之HMBC圖譜---199
圖120、25(S)-Antcin C (3)之COSY圖譜---199
圖121、25(S)-Antcin C (3)之NOESY圖譜---200
圖122、25(R)-Antcin C (4)之1H NMR圖譜---201
圖123、25(R)-Antcin C (4)之13C NMR圖譜---201
圖124、25(R)-Antcin C (4)之DEPT圖譜---202
圖125、25(R)-Antcin C (4)之HSQC圖譜---202
圖126、25(R)-Antcin C (4)之HMBC圖譜---203
圖127、25(R)-Antcin C (4)之COSY圖譜---203
圖128、25(R)-Antcin C (4)之NOESY圖譜---204
圖129、25(R)-Zhankuic acid C (5)之1H NMR圖譜---205
圖130、25(R)-Zhankuic acid C (5)之13C NMR圖譜---205
圖131、25(R)-Zhankuic acid C (5)之DEPT圖譜---206
圖132、25(R)-Zhankuic acid C (5)之HSQC圖譜---206
圖133、25(R)-Zhankuic acid C (5)之HMBC圖譜---207
圖134、25(R)-Zhankuic acid C (5)之COSY圖譜---207
圖135、25(R)-Zhankuic acid C (5)之NOESY圖譜---208
圖136、25(S)-Zhankuic acid C (6)之1H NMR圖譜---209
圖137、25(S)-Zhankuic acid C (6)之13C NMR圖譜---209
圖138、25(S)-Zhankuic acid C (6)之DEPT圖譜---210
圖139、25(S)-Zhankuic acid C (6)之HSQC圖譜---210
圖140、25(S)-Zhankuic acid C (6)之HMBC圖譜---211
圖141、25(S)-Zhankuic acid C (6)之COSY圖譜---211
圖142、25(S)-Zhankuic acid C (6)之NOESY圖譜---212
圖143、25(S)-Zhankuic acid A (7)之1H NMR圖譜---213
圖144、25(S)-Zhankuic acid A (7)之13C NMR圖譜---213
圖145、25(S)-Zhankuic acid A (7)之DEPT圖譜---214
圖146、25(S)-Zhankuic acid A (7)之HSQC圖譜---214
圖147、25(S)-Zhankuic acid A (7)之HMBC圖譜---215
圖148、25(S)-Zhankuic acid A (7)之COSY圖譜---215
圖149、25(S)-Zhankuic acid A (7)之NOESY圖譜---216
圖150、25(R)-Zhankuic acid A (8)之1H NMR圖譜---217
圖151、25(R)-Zhankuic acid A (8)之13C NMR圖譜---217
圖152、25(R)-Zhankuic acid A (8)之DEPT圖譜---218
圖153、25(R)-Zhankuic acid A (8)之HSQC圖譜---218
圖154、25(R)-Zhankuic acid A (8)之HMBC圖譜---219
圖155、25(R)-Zhankuic acid A (8)之COSY圖譜---219
圖156、25(R)-Zhankuic acid A (8)之NOESY圖譜---220
圖157、FEA、麥角甾烷立體異構混合物及其立體異構純化合物(1-8)的高效能液相層析---223
圖158、FEA的總離子流(TIC, total ion current)層析圖---225
圖159、樟芝酸A與樟芝子實體乙醇萃取物、再萃取層的1H核磁共振圖譜比較---228
圖160、Western plotting and alkaline comet assays---234
圖161、HPLC chromatogram of the ethyl acetate fraction (FEA, an active triterpenoid-rich fraction) from the ethanolic extract of wild A. camphorata. Standard isolates are shown for comparison---237
圖162、The effect of FEA major compounds on apoptosis induction and DNA damage in HL 60 cells---238
圖163、The cytotoxic effect of DeEA on HL 60 cells---242
圖164、茯苓羊毛甾烷三萜類成分與DeEA的結構比較圖---245
圖165、Effect of DeEA on topoisomerase II mediated supercoiled pHOT1 plasmid DNA relaxation.---246
圖166、Effect of DeEA on HL 60 cells tumor growth in xenograft animal model.---248
圖167、FET之fraction 4高效能液相層析分離---251
圖168、3β,15α-Dihydroxylanosta-7,9(11),24-triene-21-oic acid之1H NMR圖譜---253
圖169、3β,15α-Dihydroxylanosta-7,9(11),24-triene-21-oic acid 13C NMR圖譜---253
圖170、3β,15α-Dihydroxylanosta-7,9(11),24-triene-21-oic acid之DEPT圖譜---254
圖171、3β,15α-Dihydroxylanosta-7,9(11),24-triene-21-oic acid之HSQC圖譜---254
圖172、3β,15α-Dihydroxylanosta-7,9(11),24-triene-21-oic acid之HMBC圖譜---255
圖173、3β,15α-Dihydroxylanosta-7,9(11),24-triene-21-oic acid之COSY圖譜---255
圖174、3β,15α-Dihydroxylanosta-7,9(11),24-triene-21-oic acid之NOESY圖譜---256
圖175、Lanosta-8,24-diene-21-oic acid之1H NMR圖譜---257
圖176、Lanosta-8,24-diene-21-oic acid之13C NMR圖譜---257
圖177、Lanosta-8,24-diene-21-oic acid之DEPT圖譜---258
圖178、Lanosta-8,24-diene-21-oic acid之HSQC圖譜---258
圖179、Lanosta-8,24-diene-21-oic acid之HMBC圖譜---259
圖180、Lanosta-8,24-diene-21-oic acid之COSY圖譜---259
圖181、Lanosta-8,24-diene-21-oic acid之NOESY圖譜---260
圖182、Sulphurenic acid之1H NMR圖譜---261
圖183、Sulphurenic acid之13C NMR圖譜---261
圖184、Sulphurenic acid之DEPT圖譜---262
圖185、Sulphurenic acid之COSY圖譜---262
圖186、Sulphurenic acid之NOESY圖譜---263
圖187、樟芝子實體水萃物之1H NMR圖譜---265
圖188、ACW-EA之1H NMR圖譜---266
圖189、ACW-ET之1H NMR圖譜---266
圖190、ACW-W之1H NMR圖譜---267
圖191、野生樟芝子實體與皿培式、液態醱酵、固態培養以及椴木栽培樟芝產品的三萜類成分高效能液相層析指紋圖譜比較---272
圖192、根據「樟芝化學與生物活性指標檢測平台」進行田野調查後所繪出之野生樟芝與市售品親緣關係比較概況---273
圖193、野生樟芝與雲鵬樟芝的三萜類指紋圖譜分析比較---275
圖194、樟芝萃取物產品原型---276
圖195、樟芝三萜類成分標準品---277
圖196、人參皂苷Rg1與Rb1的結構---282

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