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臺灣博碩士論文加值系統

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研究生:符文美
研究生(外文):Fu, Wen-Mei
論文名稱:金屬離子對神經、骨骼肌和迴腸縱走肌作用機轉之研究
指導教授:蕭水銀蕭水銀引用關係
指導教授(外文):Xiao, Shui-Yin
學位類別:博士
校院名稱:國立臺灣大學
系所名稱:藥理學研究所
學門:醫藥衛生學門
學類:藥學學類
論文種類:學術論文
畢業學年度:72
語文別:中文
論文頁數:154
中文關鍵詞:金屬離子神經肌肉骨骼肌迴腸縱走肌藥物學藥學
外文關鍵詞:PHARMACOLOGYDRUGS
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鈣與體內許多細胞功能均有密切關聯,至於其他的二價金屬離子是否也可以與鈣一樣
具有這些功能﹖研究或比較金屬離子對不同系統之作用,可以更瞭解鈣所扮演的角色
,因此雖然金屬離子之作用的研究起源很早,不過仍有許多等待解決的問題。最近有
些學者以其為工具來研究神經、肌肉之生理或藥理作用,只是還沒有人將九種金屬離
子在同一神經一肌標本同時比較其作用,本篇論文之目的是想在小鼠膈神經一橫膈膜
和小雞雙頸肌標本同時比較九種金屬離子(Cd 、Co 、Cu 、Zu 、Mu 、Sr 、
Ba 和UO ) 之作用。
當我們研究金屬離子對運動神經及骨骼肌之作用時,偶然發現於低鈣溶液中,Cd 會
引起骨骼肌自發性之攣縮,本篇論文想探討其作用之機轉。此外,將骨骼肌之運動神
經切除後,會改變肌細胞對藥品的反應性,因此我們也想試驗其對金屬離子之反應性
,因此我們也想試驗其對金屬離子之反應性是否也有改變。在另一方面,神經毒素是
研究運動神經釋放ACh 之很好的工具,不過其作用機轉並未完全清楚,我們發現金屬
離子,特別是UO ,對鍵前神經毒素有相當強的拮抗作用,因此想瞭解它拮抗的作用
機轉。最後,我們試驗金屬離在天竺鼠迴腸縱走肌之作用時,發現UO 和Ba 可以引
起高幅度之自發性收縮,因此亦著手探求其作用之部位。
各種金屬離子對神經一肌標本作用方式不盡相同,如Cd 、Co 、Ni 和Zn 均會抑
制電刺激引起的ACh 之釋放作用;反之,UO 會增加自發性及電刺激引起的ACh 之釋
放作用,而Ba 除了有直接增強骨骼肌之收縮作用外,會增加Asynchronous ACh之釋
放。以上離子之作用均可被高鈣拮抗,顯示金屬離子之結合部位或其作用與鈣有關。
而除了Mn 、UO 和Ba 之外。其餘離子之作用均可被半胱胺酸所拮抗,顯示金屬離
子與-SH基有新和力。除Zn 之作用不可逆之外,其餘離子短期間之內作用為可逆性
。此外,Cu 具有很強的肌肉姅縮作用,由於其溶血作用特別強,而且會增加細胞膜
的離子滲透性,因此Cu 之攣縮作用可能與破壞細胞膜及其通透屏障有關,其作用也
可以受胱胺酸拮抗。與-SH基有親和力之金屬離子( 如Cd 、Co 、Ni 和Zn ) ,
若與神經一肌標本浸浴時間較長,則其神經一肌傳遞阻斷作用變為不可逆,而且肉中
ATP 含量降低,然後肌肉有漸漸攣縮的現象,當達到最大攣縮時,ATP 含量降低65
-80%。
由於小雞項肌纖維大多數屬於強直性,因此UO 引起ACh 大量之釋放,或Ba 抑制K+
通道在此標本均極易引起肌肉之攣縮,而此標本較不敏感於缺氧狀態,故浸浴時間延
長至3-4小時時,Cd 及Zn 之攣縮作用很弱( 分別為1.96±0.11克,n=
6 ),而Co 和Ni 則沒有攣縮作用,這現象與上述小鼠橫膈膜對缺氧極敏感,而Cd
等四種金屬離子產生明顯之攣縮作用有所不同。
這九種金屬離子除了在骨骼肌作用外,它們在平滑冗也有不同的作用,例如UO 在天
竺鼠迴腸縱走肌會增加副交感神經節前纖維或Intrinsic interneurons之ACh 釋放,
而引起節後纖維之興奮,產生自發性的收縮,類似於電刺激引起的收縮反應,UO 也
可以增加副交感神經節後纖維ACh 之釋放,在Physostigmine 存在之下,有持續性之
痙攣產生。生之,低濃度之Ba 則主要作用在平滑肌本身而引起高幅度之自發性收縮
( 雖然它也可能使神經末梢釋放些許之ACh ,而在Physostigmine 存在之下有持續性
之痙攣 )。不過當其濃度增加,則產生持續性之痙攣,而Physostigmine 沒有加強此
攣縮之作用。
金屬離子在骨骼肌之作用與溶液中之鈣濃度很有關係。於0.25M Ca Krebs 溶液
中,UO 、Zn 和Cd 均可以加強小鼠橫膈膜對直接刺激之收縮反應,收縮高度增加
1∼1.5倍,而且Zn 和Cd 使單一收縮時間分別延長3倍和9倍。此外,Cd 可
以引起骨骼肌自發性之姅縮,此種作用會受低鎂之促進,但不受箭毒素、 和 Bung
arotoxin之影響,此外,它會受低鈉、高鉀、河豚毒素、Procaine及半胱胺酸之抑制
,若以高張甘油溶處理,並反覆清洗以破壞T-小管,Cu 之作用也隨之消失。Cd 除
了會引起自發性攣縮之外,並且可以使橫膈膜對ACh 、高鉀及Carbachol 等之反應均
增加甚多,但對咖啡因之攣縮作用則無影響。Cd 可使膜電位降低且有自發性之動作
電位發生,直接刺激肌肉,有連續性之動作電位產,因此Cd 可使細胞膜之興奮性增
加。於小雞頸肌,Cd 也能產生自發性之攣縮,其作用與小鼠橫膈膜類似,不過它促
進ACh 及高鉀的攣縮不如小鼠橫膈膜明顯,而且對Carbachol 之攣縮作用沒有影響。
此外,它對直接刺激之收縮反應,只有攣縮產生之時才有增強的作用,沒有自發性攣
縮時,收縮反應反需受到抑制。
切除神經之骨骼肌對高鉀、ACh 和咖啡因之感受性均明顯增加,但是高鉀之攣縮維持
時較含神經之骨骼肌短。金屬離子對切除神經之骨骼肌之件用已顯著降低或完全消失
。如低鈣溶液中,Cd 、Zn 和UO 在切除神經之小鼠橫膈膜,對直接刺激引起的收
縮反應,其作用減弱很多,增加收縮力小於30%;Cd 於切除神經之小雞頸肌在正
常鈣濃度即可引起自發性之攣縮。
在正常鈣濃度下,金屬離子如Mn 、Sr 和UO 對鍵前神經毒素有抑制作用,其中以
UO 之作用最強。UO 會增加運動神經釋放ACh ,此可能與拮抗Botulinum toxin 有
關。而UO 對 Bungarotoxin 沒有抑制作用,顯示其作用有選擇性,它對具PLA 活
性之神經毒素如 -Bungarotoxin( -BuTX)和Crotoxin之神經一肌傳遞阻斷作用也有
很強的拮抗作用,同時也可以抑制其PLA 活性。因此,金屬離子可能是與神經細胞膜
之磷脂結合,而抑制毒素與神經膜之結合,此外,PLA 活性需要鈣,磷脂一金屬離子
之複合物已非為PLA 之很好的受質。另一方面,在低鈣溶液中, _BuTx 有三相反應
,UO 對 -BuTX 初期之抑制作用,沒有影響,而對隨後加強收縮反應之第二相,UO
則有促進之作用,至於第三相反應,若以神經一肌遞60%麻痺程度計算,UO 拮
抗作用則減小,此與Sr 不同,Sr 在低鈣溶液更會抑制第三相之反應,此可能因為
UO 在低鈣溶液大量增加ACh 之釋放( 有肌纖維顫動產生 ),類似增加神經刺激頻率
有加速 -BuTX 對神經一肌傳遞阻斷之作用;而Sr 和UO 對 -BuTX 之拮抗作用均
可受高鈣抑制。
綜合上述結果,可知金屬離子作用之多元性,而且各種金屬離子各具有不同的特性,
利用這些特性,它們將是研究神經、肌肉生理功能及藥理作用的良好工具。
目錄
中文摘要
第一章 緒論
第二章 金屬離子對神經及骨骼肌作用之研究
第三章 鎘離子誘導骨骼肌自發性孿縮作用之研究
第四章 金屬離子對切除神經骨骼肌之作用
第五章 金屬離子在小鼠橫膈膜對抗神經毒素之研究
第六章 金屬離子在天竺鼠迴腸縱走肌引發自發性收縮之作用機轉
第七章 結論
英文摘要
參考文獻
謝誌
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