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研究生:李忠吉
研究生(外文):LI, ZHONG-JI
論文名稱:2,4-雙取代咪唑[1,5-a]嘧啶與5,7-雙取代�p啶與5,7-雙取代�p唑[1,5-a搞U啶衍生物之設計、合成與生物活性評估
論文名稱(外文):Design, synthesis and biological evaluation of 2,4-disubstitued imidazo [ 1,5-a ] pyrimidina and 5,7-disubstitued pyrazolo [ 1,5-a ] pyrimide derivates
指導教授:陳基旺陳基旺引用關係
指導教授(外文):CHEN, JI-WANG
學位類別:碩士
校院名稱:國防醫學院
系所名稱:藥學研究所
學門:醫藥衛生學門
學類:藥學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:1992
畢業學年度:80
語文別:中文
論文頁數:104
中文關鍵詞:離心造粒法臭化 啶斯狄明控釋顆粒
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本論文的目的旨在設計與合成具5-HT受體拮抗作用的化合物。經由仔細分析已知
的5-HT受體拮抗劑之結構活性關係(SAR) 後,我們認為3-(2,4-雙取代咪唑[1,5-
a]嘧啶-8-基)-5-(3-羥基-1-氮雙環[2,2,2]辛烷-3-基)-1,2,4-噁二唑(1),3-(5,7
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-雙取代唑[1,5-a]嘧啶-3-基)-5-(3-羥基-1-氮雙環[2,2,2]辛烷-3-基)-1,2,4-

噁二唑(2),以及5-(2,4-二參氟甲基咪唑[1,5-a]嘧啶-8-基)-3-(3-羥基-1-氮雙環
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[2,2,2]辛烷-3-基-1,2,4-噁二唑(3)具有5-HT受體拮抗的潛力。

首先,我們分別以4-胺基咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽與3-胺基唑-4-羧醯胺半分子硫酸
鹽和β-二酮於室溫下反應獲得高產率的2,4-雙取代咪唑[1,5-a]嘧啶-8-羧醯胺(4)
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與5,7-雙取代唑[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺(5)。化合物(4),(5)之結構符合H-NMR
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以及質譜數據,值得注意的是:由於存在部分雙鍵(partial double bond) 和氫鍵
的緣故,官能基上的兩個氫原子會分裂為兩個單峰(singlet) ,且於氘氯仿中會有
較大的分裂;而經由2,4-二甲基咪唑[1,5-a]嘧啶-8-羧醯胺(4a)之X-射線晶體圖的
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分析更証實了此一論斷。
化合物4 與5 隨之於三乙基胺催化下以三氟醋酸處理,即可獲得高產率的8-氰基-2
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,4-雙取代咪唑[1,5-a]嘧啶(6), (50-81﹪),與3-氰基-2,4-雙取代唑[1,5-a]嘧
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啶(7), (51-77﹪)。然而,化合物7 亦可直接以3-胺基唑-4-碳與β-二酮於鹽
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酸催化下在甲醇中進行縮合反應製得之(53-89﹪) 。將化合物6 與7 以羥基胺鹽酸
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鹽於無水乙醇中加熱迴流便可獲得高產率的2,4-雙取代咪唑[1,5-a]嘧啶-8-羧醯胺

(8)與5,7-雙取代唑[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺(9)。化合物8 和9 再與-3-羥基-
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3-甲氧羰基呶啶(11)以氫化鈉催化,於無水四氫喃中加熱迴流,只能獲得低產

率的化合物1,2以及3。值得一提的是,當合成3-(5,7-雙取代唑[1,5-a]嘧啶-3-
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基)-5-(3-羥基-1-氮雙環[2,2,2]辛烷-3-基)-2,4-噁二唑(2a)的時候,我們分離到

一固體副產物,經由質譜分析,証實其為化合物7a。

化合物8 與9 進行抗凝血之藥理實驗,初步發現這些化合物具有不同程度之抗膠原
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(collagen)與抗凝血酵素(thrombin)之活性,其中最具活性之化合物9c於濃度100

μM 時抑制膠原與凝血酵素之結果分別為86﹪與91.3﹪。至於5-HT受體拮抗之藥
理活性,實驗初步結果顯示具有5-HT受體拮抗效果,進一步的實驗目前正在進行
中。

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