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研究生:黃麒霖
研究生(外文):Che-Ling Hwang
論文名稱:低劑量U-50488H對嗎啡耐藥性與依賴性的影響
論文名稱(外文):The effects of low doses of U-50488H on morphine tolerance and dependence
指導教授:陶寶綠
指導教授(外文):Pao-Luh Tao
學位類別:碩士
校院名稱:國防醫學院
系所名稱:藥理學研究所
學門:醫藥衛生學門
學類:藥學學類
論文種類:學術論文
畢業學年度:81
語文別:中文
論文頁數:58
中文關鍵詞:嗎啡耐藥性依賴性類鴉片受體
外文關鍵詞:morphinetolerancedependenceopioid receptor
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近年來, 有些學者發現在大白鼠慢性同時給予U-50488H和嗎啡會抑制嗎啡
耐藥性的產生。本實驗首先以Hartley雄性天竺鼠, 體重200-300克,探討
U-50488H對嗎啡急性作用(止痛)和慢性作用(耐藥性與依賴性)之影響。並
將動物分為三組: A.控制組: 腹腔注射生理食鹽水, 連續七天。B.實驗
組(i): 腹腔注射嗎啡(8 mg/kg/day), 連續七天。C.實驗組(ⅱ): 同時腹
腔注射嗎啡(8 mg/kg/day)和U-50488H(0.003 mg/kg/day), 連續七天。動
物止痛效果以熱板測試法(hot plate test), 求得四小時的時間-反應曲
線下面積(AUC)來代表; 並由各天所測得之AUC與第一天所測得AUC比較,
評估其耐藥性。在犧牲動物前6小時,急性腹腔注射naloxone, 觀察脫癮現
象,評估依賴性。進而以受體結合實驗探討類鴉片受體方面的變化。此
外, 以雄性Sprague-Dawley大白鼠, 體重250-350克, 探討vasopressin對
嗎啡耐藥性所扮演的角色。動物分為三組: A.控制組: 腹腔注射嗎啡(10
mg/kg),每天二次, 連續六天。B.實驗組(ⅰ): 同時腹腔注射嗎啡 (10
mg/kg) 和 U-50488H(5mg/kg)每天二次, 連續六天。C.實驗組(ⅱ): 腹腔
注射嗎啡(10 mg/kg)和腦室注射vasopressin antagonist (dPTyr(Me)
AVP) 0.5 .mu.g一天二次, 連續六天。以閃尾測試法(tail flick test)
測定止痛效果。耐藥性的評估與天竺鼠相同。結果發現在天竺鼠方面:
1.腹腔注射 U-50488H,在0.01 mg/kg劑量以上, 會抑制急性腹腔注射嗎
啡(8 mg/kg)的止痛作用。 2.慢性腹腔注射嗎啡 (8 mg/kg/day)連續7
天, 產生耐藥性後, 急性腹腔注射U-50488H (1或3 mg/kg)反而加強對嗎
啡的止痛作用。3.慢性腹腔注射 U-50488H(3 mg/kg/day)連續7天後,急性
腹腔注射嗎啡之止痛作用變小。4.同時腹腔注射嗎啡(8 mg/kg/day)和
U-50488H(0.003 mg/kg/day)連續七天,會抑制嗎啡耐藥性的產生; 嗎啡依
賴性也會減少。在mu-類鴉片受體結合實驗, 顯示三組的Kd、Bmax並沒有
差異, 但Gpp(NH)p對 Kd 的影響, 即 Kd比值(+Gpp(NH)p/-Gpp(NH)p), 在
控制組為 3.40.plmin.0.30,慢性給予嗎啡的一組為2.65.plmin.0.51,
(p<0.05),明顯小於控制組。在同時給予嗎啡組與U-50488H的一組為3.29.
plmin.0.76, 與控制組無顯著差異。在大白鼠方面, 腹腔注射5 mg/kg之
U-50488H, 或腦室注射0.5 .mu.g之 dPTyr(Me)AVP, 與嗎啡同時給藥皆會
抑制嗎啡耐藥性的產生。關於依賴性方面, 只有腦室注射 dPTyr(Me)AVP
明顯減少嗎啡的脫癮症狀。

U-50488H is a selective kappa-opioid agonist. In this study,
the effect of i.p. administration of U-50488H on morphine (8 mg/
kg, i.p.) induced antinociception in morphine-naive and
morphine tolerant male guinea-pigs was determined by using the
hot-plate test. We found that U-50488H antagonized morphine-
induced antinociception in morphine-naive guinea pigs at the
doses which did not have any antinociceptive effect by
themselves (0.03-3 mg/kg). On the other hand, U-50488H (1 or 3
mg/kg) potentiated morphine-induced antinociception in morphine
tolerant guinea pigs (8mg/kg/day, i.p. morphine for 6 days).
Furthermore, the development of tolerance or dependence to
morphine antinociception was blocked by coadministration of
U-50488H at very low dose (0.003 mg/kg, i.p.) which exerted no
antinociceptive effect by itself and did not affect the
antnociception induced by 8 mg/kg of morphine. In rats, the
coadministration of U-50488H (5 mg/kg) i.p. or vasopressin
antagonist: dPTyr(Me)AVP (0.5 .mu.g, i.c.v.) with morphine (10
mg/kg/twice a day, i.p.) for 6 days also blocked the
development of morphine tolerance. These modification effects
of U-50488H have a great potential to apply to human to prevent
morphine tolerance and dependence. The receptor binding
studies suggest that the interaction between mu-opioid receptor
and G-protein has been altered in morphine tolerant animal.
However, coadministration of U-50488H and morphine blocked this
effect. On the other hand, the effect of U-50488H on inhibition
of vasopressin release may also play a role in blocking
morphine tolerance and dependence.

QRCODE
 
 
 
 
 
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               
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