(3.238.186.43) 您好!臺灣時間:2021/02/28 21:23
字體大小: 字級放大   字級縮小   預設字形  
回查詢結果

詳目顯示:::

我願授權國圖
: 
twitterline
研究生:楊堉麟
研究生(外文):Yang, Yu Lin
論文名稱:高糖與高度糖化終產物對MDCK遠端腎小管細之生長調控-與乙型轉型生長因子及其受器表現之探討
論文名稱(外文):Growth Regulation of High Glucose and Advanced Glycosylation End-product on MDCK, a Distal Tubular Cell Line - an Exploration on Transforming Growth Factor-b and its Receptors
指導教授:莊麗月莊麗月引用關係
指導教授(外文):Chuang Lea Yea
學位類別:博士
校院名稱:高雄醫學院
系所名稱:醫學研究所
學門:醫藥衛生學門
學類:醫學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:1998
畢業學年度:86
語文別:中文
論文頁數:192
中文關鍵詞:糖尿病乙型轉型生長因子高度糖化終產物
外文關鍵詞:Protein kinase CDiabetesTGF-betaHigh glucoseTranscriptional factoradvanced glycation endproduct
相關次數:
  • 被引用被引用:1
  • 點閱點閱:365
  • 評分評分:系統版面圖檔系統版面圖檔系統版面圖檔系統版面圖檔系統版面圖檔
  • 下載下載:0
  • 收藏至我的研究室書目清單書目收藏:1
中文總摘要 糖尿病及腎臟病分別佔國人十大死因中的第五位及第七位
,因此在國家醫療資源的分配上具有舉足輕重的角色。糖尿病腎病變同時
也是糖尿病病患重要的合併症及死因。很不幸的,糖尿病病患一旦進入蛋
白尿期,大部份都會惡化成末期腎臟病。因此糖尿病腎病變致病機轉的探
討,便成為醫界重要的課題。 高糖及高度糖化終產物的形成對糖尿病
腎病變的致病機轉有密切的關係。糖尿病腎病變的病理特徵主要是腎臟細
胞肥大、細胞增生、細胞外間質增加、最後造成腎臟纖維化及末期腎病
變(ESRD)。這些過程與細胞激素尤其是乙型轉型生長因子有極密切的關聯
。以前有關糖尿病腎病變的研究大都侷限在腎絲球與近端腎小管,然而最
近許多研究逐漸發現遠端腎小管對糖尿病腎病變的重要性。因此我們利用
高糖與高度糖化終產物培養下的遠端腎小管細胞株MDCK做了一系列的研究
。 我們首先發現這株細胞與腎絲球或近端腎小管細胞完全不同的是,
高糖刺激並不會誘導乙型轉型生長因子的自泌作用。更重要的是,高糖會
增加細胞對乙型轉型生長因子的反應性(包括生長抑制、細胞肥大、細胞
週期調控蛋白pRb去磷酸化與cdc2激活性的抑制)。經由受器共價連結
的實驗證實,高糖乃誘導乙型轉型生長因子第一與第二型受器的表現而增
加細胞對外源性乙型轉型生長因子的生物效應。這是相當有意義的發現,
因為這說明了遠端腎小管細胞在糖尿病的高糖環境刺激下,可能不參與乙
型轉型生長因子分泌的誘導,而是增加對其他細胞旁泌乙型轉型生長因子
的感受性。 蛋白激C的活化已證實對糖尿病腎病變扮演重要角色,
但不同蛋白激C同功間的交互作用與病理下的角色仍不清楚。我們發
現遠端腎小管細胞中,高糖可誘導PKC i (l) 胞質轉移、PKC e膜質轉移
、PKC i與PKC e活性的增加。至於轉錄因子的角色,只有AP-1被暗示參與
糖尿病腎病變的過程。我們也首先證實,高糖可誘導MDCK細胞轉錄因子
AP-1與NF-kB的活化,同時增加乙型轉型生長因子第二型受器之mRNA的表
現。我們猜想上述訊息傳遞鏈的改變可能參與高糖對乙型轉型生長因子第
二型受器的誘導,然而這想法須要更近一步的驗證。 另外我們發現對
MDCK細胞而言,高度糖化終產物和高糖具有完全截然不同的生物效應。高
度糖化終產物誘導生長抑制與細胞肥大的作用,同時也促進乙型轉型生長
因子分泌的增加,更重要的是,乙型轉型生長因子專一性抗體可逆轉上述
高度糖化終產物之生物效應(包括生長抑制與細胞肥大的作用)。這說明
內源性乙型轉型生長因子的自泌作用可能是媒介高度糖化終產物生物效應
的主因。同時我們也發現,高度糖化終產物不像高糖,並不會影響乙型轉
型生長因子受器的表現。 我們的實驗結果證實,遠端腎小管對高糖與
高度糖化終產物的細胞效應與腎絲球和近端腎小管細胞完全不同。高度糖
化終產物誘導乙型轉型生長因子的自泌作用,然而高糖只誘導乙型轉型生
長因子第一型與第二型受器的表現。因此我們認為,遠端腎小管與高糖、
高度糖化終產物、乙型轉型生長因子及其受器表現與細胞週期調控蛋白(
pRb與cdc2 激)之間複雜的交互作用,對於糖尿病腎臟病變的發展可能
扮演重要的角色。除此之外,PKC i (l) 、PKC e、AP-1與NF-kB 亦可能
參與上述高糖與高度糖化終產物的細胞效應。
Diabetes mellitus and renal disease is the 5th and 7th leading
cause of death in Taiwan. Hence, they consume a major portion of
medical resources in our country. Furthermore, diabetic
nephropathy is a major cause of diabetic morbidity and
mortality. Unfortunately, diabetic patients will almost always
enter end-stage renal disease (ESRD) once they develop
proteinuria. Therefore, the study for the pathogenesis of
diabetic nephropathy has become a major topic in biomedical
research.Hyperglycemia and advanced glycation end-product (AGE)
are two of the essential factors in diabetic nephropathy. The
pathology of diabetic nephropathy is characterized by cellular
hyperplasia, hypertrophy and the expansion of extracellular
matrix which result in renal fibrosis and ESRD. These processes
are intimately associated with cytokines/growth factors, esp.
transforming growth factor-b (TGF-b). The distal nephron is also
important in diabetic nephropathy, although most studies
regarding diabetic nephropathy were focused on glomerulopathy
and occasionally proximal tubule. Therefore, we performed a
series of studies in high glucose and AGE-cultured distal
tubule-like MDCK cells. We found that, unlike other renal cells,
high glucose did not increase TGF-b production, but it did
increase the responsiveness of MDCK cells to TGF-b, which
includes: inhibition of cellular mitogenesis, induction of
cellular hypertrophy, increase of cell cycle-regulatory
retinoblastoma protein (pRb) dephosphorylation and inhibition of
cdc2 kinase activity. Affinity-labeling experiments showed that
high glucose may increase TGF-b responsiveness by increasing
type I and II TGF-b receptor protein expressions. This is the
first demonstration that distal tubule is unique in that it
responds to high glucose by increasing TGF-b (which may be
derived from paracrine sources) responsiveness but not the
production of endogenous TGF-b.Regarding the roles of
intracellular signal transduction pathways in diabetic
nephropathy, protein kinase C (PKC) had been shown to be
important. However, the roles of various PKC isoenzymes in
diabetic tubulopathy is still not known. Thus, we showed that
high glucose induced PKC activation, PKCi and PKCe activation,
cytosolic translocation of PKCi(l) and membrane translocation of
PKCe. As for the roles of various transcription factors, only
AP-1 had been suggested to be involved in diabetic
glomerulopathy. Thus, we first showed that high glucose induced
activation of transcription factors AP-1 and NF-kB in MDCK cells
concomitantly with the induction of type II TGF-b receptor mRNA.
We speculate that the above changes in the signal transduction
pathways may be involved in the induction of type II TGF-b
receptor mRNA, although this speculation awaits further
confirmation.Regarding the effects of AGE, we found that, unlike
high glucose, AGE inhibited cellular mitogenesis while inducing
cellular hypertrophy in the MDCK cells. Moreover, AGE induced
the production of bioactive TGF-b in these cells. Importantly,
neutralizing anti-TGF-b1 antibody reversed the above AGE-induced
effects. Therefore, endogenous TGF-b1 may mediate the above AGE-
induced effects in the MDCK cells.Our experiments showed that
distal tubular cells behave differently from glomerular and
proximal tubular cells in high glucose and AGE cultures. Whereas
AGE induced bioactive TGF-b, high glucose only induced the
expression of type I and II TGF-b receptors. We conclude that
the complex interaction between high glucose, AGE, TGF-b, TGF-b
receptors and cell cycle-regulatory proteins (pRb and cdc2) may
play important roles in diabetic nephropathy. In addition, PKCi(
l), PKCe, AP-1 and NF-kB may mediate some of the above high
glucose and AGE-induced effects.
封面
目錄
誌謝
中文總摘要
英文摘要
縮寫表
第一章 緒言
1.1 糖尿病腎臟病變與其病理機轉
1.2 乙型轉型生長因子與糖尿病腎病變
1.3 糖化終產物與糖尿病腎病變
1.4 研究目的
第二章 高糖與乙型轉型生長因子之交互作用與細胞週期之調控
2.1 前言
2.2 材料與方法
2.3 結果
2.4 討論
2.5 圖表
2.6 結論
第三章 高糖對蛋白激C相關訊息傳遞鏈與乙型轉型生長因子受器表現之調控
3.1 前言
3.2 材料與方法
3.3 結果
3.4 討論
3.5 附圖與附表
3.6 結論
第四章 高度糖化級產物對 MDCK 細胞生長與乙型轉型生長因子表現之影響
4.1 前言
4.2 材料與方法
4.3 結果
4.4 討論
4.5 圖表
4.6 結論
第五章 綜合討論
第六章 參考文獻
附錄一 論文與學會發表
附錄二 主要論文著作
附錄三 作者簡歷
QRCODE
 
 
 
 
 
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               
第一頁 上一頁 下一頁 最後一頁 top
無相關期刊
 
1. 高度糖化終產物對腎臟纖維母細胞NRK-49F之生物效應與訊息傳遞途徑之探討
2. 白蛋白對遠端腎小管細胞之乙型轉型生長因子相關分子的影響
3. 乙型轉型生長因子及Smads在高度糖化終產物,高糖及酮體所誘發HK-2人類近端腎小管細胞之生物效應中扮演的角色
4. 高糖/高度糖化終產物培養下LLC-PK1細胞與NRK-49F細胞在細胞生長及膠原蛋白質合成之交互作用
5. miR-192在高糖對腎膈細胞株Mes13所致效應的角色
6. Klotho弱化高糖誘發NRK-49F細胞所致效應及糖尿病鼠之糖尿病腎病變
7. 轉錄因子Snail在TGF-β1處理之腎臟細胞所致生物效應的角色
8. 高糖誘導近端腎小管LLC-PK1細胞肥大的分子機轉:p21waf1/cip1蛋白質與PI3K訊息傳遞路徑的角色
9. 表皮生長因子受器在高糖及第ㄧ型乙型生長因子誘導NRK-49F細胞生長與膠原蛋白產生之角色
10. 去氧葡萄糖在腎臟間質細胞及纖維母細胞之分子效應
11. 轉錄因子alpha-Pal/NRF-1在調控integrin-associatedprotein/CD47基因與神經突的角色
12. 瘦素、第二型血管張力素及結締組織生長因子在高度糖化終產物對NRK-49F細胞所致生物效應的角色
13. 脊管內施予藥物治療對疼痛控制之研究
14. 高糖培養對腎臟細胞株LLC-PK1之生長及基因表現之影響及所受CAPTOPRIL及酮體之調控
15. 纖維母細胞生長因子23與Klotho在高糖培養NRK-49F細胞及糖尿病大鼠腎臟中的角色
 
系統版面圖檔 系統版面圖檔