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研究生:楊章安
研究生(外文):Yang, Chang-an
論文名稱:Taxane及seco-Taxane骨架結構的合成研究
論文名稱(外文):The synthesis of Taxane precursor and seco-Taxane backbone
指導教授:沙晉康
指導教授(外文):Sha, Chin-Kang
學位類別:博士
校院名稱:國立清華大學
系所名稱:化學系
學門:自然科學學門
學類:化學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:1998
畢業學年度:86
語文別:中文
論文頁數:220
中文關鍵詞:紫杉醇
外文關鍵詞:taxaneseco-taxanetaxolmacrolactonizationTebbe reactionClaisen rearrangement
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摘要 本論文乃在研究 Taxane 及其生合成前驅物 seco-Taxane骨
架之合成方法,其目的在於尋找一快速,而有效率的合成途徑。 在本
研究之第一段部份,對於Taxane之合成策略進行初步的探討,即利用雙-
五環擴環成八環來分別形成 Taxane [B,C] 環及[A,B] 環的策略,在這過
程當中,我們成功而有效率的合成出A 環前驅物 219,產率 53%,接著將
化合物 219 經 Claisen 重排,還原及 Swern氧化等 3步反應,得 A環類
似物243 ,總產率 42% 。 第二段部份,利用 A環類似物 243,經
過烷化、苯硒基環化、去保護及 Swern氧化等 4步反應,合成了我們所設
計的鋼性結構的 Taxane 前驅物 274,在烷化反應當中得到了化合物
268及 269兩個 diastereomers,其中化合物 269可經過Mitsunobu 酯化
反應及水解反應將其 β-羥基轉變成 α-羥基而成為化合物 268此為合成
化合物 274所須要的中間體,隨後嘗試將此鋼性的化合物 274進行八環的
McMurry 還原偶合環化反應,但未成功,我們發現化合物 274之兩個羰
基互相接近的溫度約在60℃以上,超出了一般 McMurry 偶合反應的溫度
,因此,雖然利用分子模型設計出鋼性的化合物274 ,用意在於減少分子
本身的亂度,卻仍無法克服反應時所須的能量障壁,而無法成環。 第
三段部份利用A 環前驅物依序經過:去保護,保護,烷化,去保護,氧化
,去保護,macrolactonization,保護, Tebbe反應, Claisen重排等九
步反應,成功的合成出seco-Taxane 的骨架,這一段部份關鍵的幾個反應
為 (1) macrolactonization,(2)Tebbe 反應以及 (3) Claisen重排反應
,在進行 macrolactonization 中,分別嘗試了10個碳,12個碳及14個碳
之環化反應,其中僅14個碳環化成功,形成了一個六圓環與十四圓環交錯
的特殊結構- 化合物 282,利用此大環內脂化合物 282。經過三級醇的保
護,再進行Tebbe 反應及Claisen 重排反應後,順利的合成含
Bicyclo[9.3.1 ] pentadecane 的骨架的化合物 302及化合物 303。
The objective of this thesis is to find a rapid and efficient
synthetic methodfor taxane and its biogenetic precursor -- seco-
taxane. In the first section, we described the initial
approach for the taxane synthesis. The ring expansion of
bicyclo[3.3.0]octane to cyclooctane-ring and subsequently to
taxane B,C ring and taxane A,B ring. However this approach was
unsucessful. Later, we efficiently and successfully synthesized
taxane A-ring precursor, compound 219, with 53% yield. Then
compound 219 was subjected to Claisen rearrangement, reduction
and Swern oxidation to form compound 243, a taxane A-ring
analogue, with 42% overall yield. In the second section,
we described the utilization of compound 243 as starting
material in synthesis of taxane. Compound 243 on further
alkylation, phenylselenyl cyclization, deprotection and Swern
oxidation (4 steps) to yield a rigid compound 274 -- a taxane
precursor. The alkylation of compound 243 resulted in two
diastereomers 268 and 269. Compound 269 hence formed can be
converted to 268 by Mitsunobu esterification and hydrolysis.
Attempted intramolecular McMurry reductive cyclization on
compound 274 failed. Although the molecular model suggests that
the two carbonyls can be close enough to undergo cyclization,
NOE experiments on compound 274 at various temperature revealed
that the two carbonyl groups of compound 274 could be in close
proximity only at temperature above 60℃ which is much higher
than the McMurry coupling temperature. In the third
section, we described the use of compound 219 as starting
material in the synthesis of taxane and seco-taxane. The
compound 219 was converted to 302 and 303 by a series of
transformations including three key reactions: (1)
macrolactonization (2) Tebbe reaction and (3) Claisen
rearrangement. We tried to lactonize 278, 287 and 283
respectively to form 10-, 12-, and 14-member ring compounds,
However only 283 underwent lactonization and afforded the
14-member ring compound 282 in 75% yield. Compound 282 was
finally converted to compounds 302 and 303 in three steps, both
having bicyclo[9.3.0]pentadecane backbone.
封面
中文摘要
英文摘要
謝誌
目錄
圖目錄
縮寫對照表
第一章 緒論
1. Taxane及seco-Taxane之簡介
2. Taxane及seco-Taxane之合成文獻回顧
第二章 結果與討論
1、初始的合成策略探討
2、A環類似物應用於Taxane骨架之合成研究
3、A環前驅物應用於seco-Taxane骨架及Taxane架之合成研究
第三章 結論
第四章 實驗部份
1. 一般敘述
2. 實驗步聚及光譜
參考文獻
附錄
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