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研究生:黃界閔
研究生(外文):Jie-Ming Huang
論文名稱:自由基環化反應在合成Heliotridine,Retronecine及其他類似的生物鹼之應用
論文名稱(外文):The Application of Free Radical Cyclizations in the Synthesis of Heliotridine, Retronecine and Other Analogous Pyrrolizidine Alkaloids
指導教授:蔡蘊明蔡蘊明引用關係
指導教授(外文):Yeun-Min Tsai
學位類別:博士
校院名稱:國立臺灣大學
系所名稱:化學研究所
學門:自然科學學門
學類:化學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2002
畢業學年度:90
語文別:中文
論文頁數:154
中文關鍵詞:自由基環化反應生物鹼光學中心選擇性還原分子內偶合
外文關鍵詞:Radical CyclizationsHeliotridineRetronecinePyrrolizidine AlkaloidsUspallatinecinechiral centerselective reductionIntramolecular coupling
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中 文 摘 要
本論文承續實驗室發展合成 (-)-Supinidine 的方法,將之推廣至具有兩個光學中心的生物鹼 (+)-Heliotridine,(-)-Retronecine,與更複雜的 7a-epi-Uspallatinecine上。
首先由便宜且具光學活性的起始物 L-(-)-Malic acid 開始,製備得一C(4)位置具有對掌中心的醯亞胺,並透過此立體中心,採還原與分子內烷基化兩種不同的策略來建構C(5)的兩種不同立體組態,最後經由分子內a-碸基自由基環合,成功地建立基本的吡咯叻咭啶生物鹼架構,經過三個官能基轉換分別得到(+)-Heliotridine,以及(-)-Retronecine兩種不同的生物鹼。此部份若由醯亞胺開始計算起,經過修飾後,共以11個步驟, 總產率12 % 完成(+)-Heliotridine 的合成,而(-)-Retronecine方面,則以12個步驟,總產率 14% 完成。
進一步地推廣到多羥基系統時,可以選用具有兩個光學中心的L-(+)-Tartaric acid起始物,透過巳知的反應得到相對應的醯亞胺,再利用其C(4)位置的不對稱中心,和前述的兩種策略分別建立C(5)的兩個不同立體組態,如此經過分子內a-碸基自由基環合反應得到7a-epi-Uspallatinecine等相似的生物鹼,若由巳知的醯亞胺計算起,以12個步驟,總產率約3 % 完成7a-epi-Uspallatinecines的合成。
有關於醯亞胺C(5)位對掌中心的建立,是利用C(4)位不對稱中心上之羥基,藉由路易士酸於C(5)位產生醯亞胺離子時,以還原及分子內烷基化兩種不同策略選擇性建立。其中還原方式是在C(4)位上的羥基沒有保護時,使用三乙基矽,三氟化硼.乙醚的方式,得到C(5)-H與C(4)-H不同邊之反式為主的還原產物,而分子內烷基化,則是於醯亞胺離子生成時,利用C(4)羥基以分子內的方式引導乙炔基由同方向進入,產生羥基與乙炔基是同一邊的順式產物,此兩種方法,選擇性與產率都非常好。
英 文 摘 要
Using the radical cyclization strategy developed previously in our laboratory for the synthesis of the alkaloid (-)-supinidine, we now synthesized two pyrrolidine alkaloids (+)-heliotridine and (-)-retronecine. Both alkaloids contained two stereogenic centers. According to similar methodology, we are also able to synthesize 7a-epi-uspallatinecine which is an analog of the natural pyrrolizidine alkaloid uspallatinecine.
Starting from readily available enantio-pure starting material L-(-)-malic acid, we prepared a chiral imide 70 that contained a pre-determined chiral center. Relying on this pre-existing stereogenic center, we were able to control the formation of the adjacent chiral center via an a-acyliminium ion intermediate. Different configurations were established through reduction and intramolecular alkyne transfer. Subsequently, intramolecular a-suflonyl radical cyclization constructed 107 that exhibits the desired pyrrolizidine skeleton. Eventually, (+)-heliotridine was synthesized with 11 overall steps and 12 % yield from imide 70. In addition, (-)-retronecine was obtained with 12 steps and 14 % overall yield.
For another alkaloid series with one additional hydroxyl groups, we chose L-(+)-tartaric acid as the starting material and prepared the corresponding imide 126. Again, the stereochemistry was constructed in the same way as described above. In this end, 7a-epi-uspallatinecine was synthesized with an overall 12 steps and 3% yield from imide 126.
Concerning the construction of the stereogenic center through the a-acyliminium ion intermediate, we used Et3SiH and BF3·OEt2 to obtain the reduction product trans-103. The success of the stereo-control may be explained by the chelation of the silane reagent with the adjacent hydroxy group. The other way employed an intramolecular alkyne transfer strategy. A trimethylsilylalkynyl group was first attached to the C(4)-hydroxy group in lactam 119. A a-acyliminium ion was generated using titanium tetrachloride. Intramolecular cyclization occurred with the alkynyl group transferred from the C(4)-hydroxy group to the C(5)-position in a syn-fashion. The alkyne product cis-103 was formed in this manner. Both the reduction and alkyne transfer gave excellent yields and selectivities.
目 錄
壹、 中文摘要
貳、 英文摘要
參、 簡語對照表
肆、 緒論 1
伍、 結果與討論 20
一、 (+)-Heliotridine 之合成 20
二、 (-)-Retronecine的合成 49
三、 7a-epi-Uspallatinecine的製備與天然物
Uspallatinecine之合成研究 54
四、 還原選擇性與分子內偶合 69
陸、 結論 91
柒、 實驗部份 93
捌、 參考文獻 147
附錄化合物1H NMR 光譜 152
表 目 錄
表一 : 不同的保護基、路易士酸與吡咯啶甲基醚偶合反應 18
表二 : 不同的丙烯錫選擇性之偶合反應 18
表三 : 雙環烯化物的碳在核磁共振光譜中吸收位置比較表 28
表四 : 以兩種不同的方法還原三級炔醇的比較 78
表五 : 反式產物與順式產物在核磁共振光譜
中吸收位置比較表 79
表六 : 具二乙基矽基醚170偶合產率比較表 90
圖 目 錄
圖一 : 一些常見的吡咯叻咭啶生物鹼 1
圖二 : 一些常見的 Necine Base 2
圖三 : Necine Base經離子性、自由基的逆合成解析 6
圖四 : 反式還原產物與順式還原產的NOE結構鑑定圖 22
圖五 : 硒化物 91與溴化物 85之NOE關係圖 29
圖六 : (+)-Heliotridine,(-)-Retronecine, Uspallatinecine,7a-epi-Uspallatinecine立體結構比較 54
圖七 : trans-135與cis-135的NOE結構鑑定圖 61
圖八 : 鄰位基參與的醯亞胺離子中間體 73
圖九 : Huang 與 Cieplak之過渡態比較 77
圖十 : 反式還原產物與順式還原產物的NOE結構鑑定圖 81
參 考 文 獻
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QRCODE
 
 
 
 
 
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               
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