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失智症預測模式研究
第一章 緒論
第一節 研究動機
根據內政部之統計資料民國91年9月底，我國人口結構老化指數已達到43.67%，雖較已開發國家去年平均數77.78%低，但與開發中國家去年平均數15.15%相較仍高出許多，顯示人口老化情形趨於嚴重。所謂「老化指數」是指六十五歲以上人口與以零至十四歲間人口的百分比，而此項指標也用於衡量已開發國家、開發中國家的人口結構。在91年9月底的資料也顯示65歲以上之人口比率為8.95%(0~14歲為20.5%)(91年9月全台人口總數22,484,364人，65歲以上有2,001,108人)，較民國75年時65歲以上老年人僅約5.28%高出許多，由此可說明老年人口有逐年增加之趨勢，因此我們不得不重視老年人之問題(內政部統計處)。台灣地區65歲以上人口失智症盛行率為1.9%至4.4%(林信男、蔡茂堂、林憲，1984; 林憲，1987; Liu，Lin & Teng，1995)。根據Jorm的公式推論，2031年後65歲以上失智症病患將可達7.5%至8.5%，屆時失智症的老人約有38.8至44萬人(葉炳強、徐亞瑛、劉珣瑛，1993)。
失智症對臺灣社會及經濟的衝擊，在以往中國人傳統社會，能活到老年的人並不多，所以有”人生七十古來稀”的諺語。由於活到老年不容易，所以老年人的地位崇高，不論是在家裡或社會都會受到尊敬。但因醫學的進步及社會現代化的結果，老年人在傳統中國社會上的尊貴地位起了變化。一方面目前社會中70歲以上的老年人比比皆是，不再是”稀而貴”的情況了; 另一方面整個社會結構的改變，大家庭制度瓦解，小家庭取而代之，再加上職業婦女也日益增多，因此一個家庭能夠提供照顧老年人的人力也大為減少。而老年人口每年快速增加，隨之而來的問題也日益增多，目前91.5%台灣失智症患者由家人照顧，只有少數由安養機構照護(內政部，1996)。由於失智老人認知功能的退化，在家中可能出現許多問題，如：溝通障礙、重覆言語、重覆行為、遺失物品、喪失定向感、走失、遊走、日夜顛倒、大吼大叫、罵人、攻擊行為、疑心、妄想、激動不安、自我照顧能力差、大小便失禁、易發生意外等(湯麗玉，1991; 葉炳強，1994)。如此造成家屬的負擔及壓力是非常沉重的(沈淑芳，1988)。在經濟上的負擔，包括於病人身上直接或正式的醫療及社會服務，間接或非正式的非醫療性支出，加上照顧者所花在照顧上的時間十分驚人(湯麗玉，2000)。根據傅中玲醫師於1993年{實施全民健保前}所作的研究發涀，平均每名阿茲海默氏失智症患者所需費用約20萬至34萬之間，而台灣社會每年所須費用約50億左右。
失智症侵害老人的認知功能，除了影響其日常生活能力之外，對於家庭及其家屬造成的衝擊，沒有身歷其境旳人通常無法真正體會。台灣每年約有一萬五千名新的失智症案例產生，亦即每年有等數或倍數以上的家庭受到照顧失智老人的困擾。這些失智老人除了日常生活功能衰退外，還有精神症狀的干擾，此外也有一些干擾行為、攻擊行為及安全問題等，這些皆是未來我們面臨高齡社會所需解決之問題(葉淑惠，2002)。也由於失智症病患日夜分不清楚之睡眠型態混亂，尤其是夜間會有明顯之精神及行為混亂、失眠、遊走、激動不安、干擾行為及吵鬧行為，這些皆可能影響其他人睡眠。失智症老人問題行為的特徵，若依據人類發展現象來評估，可發現與嬰兒的發展有不同的情形，例如:老人最先喪失的行為認知能力是抽象思考，而嬰兒的智能發展中卻是最末發展完成; 而行為混亂、認知障礙與功能性能力喪失是解釋失智症老人功能喪失的三大層面(張文芸，1996)。
失智症為一行為認知及神經病變的綜合疾病，早期並無相關藥物可治療，近來由於對其致病機轉有進一步了解，雖尚無藥物可治癒此疾病，但已有些藥物或食品及生活習慣被證實，的確可減緩其認知功能的退化速度。
目前對於失智症真正致病機轉仍未明確，相關假說如基因遺傳、環境毒物代謝因素、神經傳導物質缺損、感染及老化過程等皆未能一窺全貌。但就其危臉因子的辨識與預防乃目前公共衛生與流行病學研究努力的方向，僅管目前已確定幾種會使發病機會增加的危險因子，但仍有許多因子仍須我們進一步的驗証。
失智症成為已開發國家的重要健康問題已逾二十年(Plum，1979)，雖然至今醫療仍無法完全治癒失智症，近年來失智症流行病學的發展，確認了各類型失智症的危險因子與保護因子，也提供了各種失智症的遺傳與非遺傳的致病機轉。但是國內外專家都同意如能早期發現失智症患者的症狀並改善症狀及日常生活能力的增強，不僅能提高病人的生活品質，同時減少後續的醫療成本、社會負擔、照護者的精神負擔及人力成本，同時也可改善病患與家屬感受。
綜合上述資科指出，現今我國已面臨高齡化人口結構，老年失智症之盛行率必然快速增加，如此必將帶給整個社會及家庭很大的衝擊及病人本身生活品質的低落，若無適當之預防及早期治療，必定使病患快速退化，而導致後續醫療成本的增加，社會負擔的加重，同時更增加了家屬精神及財力的困擾。目前的最大課題是民眾對失智症的認識顯然不夠，延誤了求醫的時機。盛行率與發生率稍低於歐、美、日等已開發國家，除年齡結構因素外，診斷率較低及死亡率較高，也反映醫學仍有待努力之處。進一步之危險因素分析與遺傳基因的研究，將有助於了解各型失智症之危險因素與致病機轉(劉景寬，2000)。因此失智症之早期診斷、早期發現，尤其是快速而簡捷有效的預測方法之研究發展，更顯出需求之急迫性。這些因素是促使本文研究的動機，本研究期望能經由統計方法之分析，建立一個”老年失智症之預測模式”，一旦本預測模式研究成功，任何人都可以應用簡易的計算，代入一些關鍵性的指標數據，即可判斷自己是否已罹患失智症，如此可提早知道是否有失智症傾向，才可有效的治療及預防。因此，研究者期能利用一些基本之臨床資科，尋找出預測失智症的關鍵性指標，並建立一有效之預測模式，以大幅節省一系列之檢查，並做為病患衛教之內容之依據，更期望能於預防醫學領域中之慢性病防治工作上提供一簡易、低成本、高效能而快速之預測工具。
第二節 研究目的
本文研究的目的包括以下幾點之研究:
一、 失智症有、無與年齡(age)之相關性。
二、 失智症有、無與教育程度(education)之相關性。
三、 失智症有、無與高血壓(hypertension)之相關性。
四、 失智症有、無與糖尿病(DM)之相關性。
五、 失智症有、無與憂鬱症(depression)之相關性。
六、 失智症有、無與服用維他命(vitamin)之相關性。
七、 失智症有、無與抗發炎藥物(anti-inflammatory drugs)之相關性
八、 建立年齡、教育程度、高血壓、糖尿病、憂鬱症、吃維他命、吃抗發炎藥物等習慣之綜合指標對失智症有、無預測模式。
依上述研究目的期能回答下列問題
一、 年齡、教育程度、高血壓、糖尿病、憂鬱症、吃維他命及吃抗發炎藥物等習慣等各變項，各與失智症形成之相關為何?
二、 上述臨床簡易指標於失智症預測之效果為何?
名詞解釋
一、 簡短精神狀態檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE; Folstein, Folstein & McHugh，1975)
為總分30分之量表，量表內容包括:定向感、注意力、語言、理解、口語理解及行動理解、建構力等六大題，也是最常使用之認知功能篩選工具，MMSE原先建議以23/24分為分界點，23分以下懷疑有認知功能障礙，24分以上則為正常。但在中國大陸進行的一項研究顯示MMSE受到教育程度的影響頗大，建議不識字者以17/18分為分界點，6年似下教育者以20/21分為分界點，6年以上教育程度者以24/25分為分界點，因此對於不識字老人居多的台灣地區應是較好之準則(張景瑞，1995) 。國外一般採用高於24分，作為篩選失智或譫妄(delirium)症狀之界斷分數。而在王佳玉等人的研究顯示採用25分篩選失智症，將與採用26分達同樣100%敏感性，且將錯誤篩選率降至3%，效果顯示更佳(王佳玉等，2003)。目前國內老人之教育程度，較偏向低教育程度，健保局在未考慮教育程度的影響下，對國人採用26分作為篩選失智症之界斷分數，無疑提高了失智症錯誤篩選率。
二、憂鬱症
如我們就DSM-IV 的診斷標準，則可清楚診斷出憂鬱症：
A. 至少兩週期間內，同時出現下列症狀五項（或五項以上），且呈現由原先功能 的改變；（１）憂鬱心情、（２）失去興趣或喜樂，此兩項症狀至少應有其中之一。
(1) 憂鬱心情，幾乎整天都有，幾乎每日都有，可由主觀報告或由他人觀察而顯示。
(2) 在所有或幾乎所有的活動，興趣或喜樂都顯著減少，幾乎整天都會，幾乎每 日都有。
(3) 非處於節食而明顯體重下降，或體重增加；或幾乎每天都食慾減少或增加。
(4) 幾乎每日失眠或嗜睡。
(5) 幾乎每日精神運動性激動或遲滯。
(6) 幾乎每日疲累或失去活力。
(7) 幾乎每日有無價值感，或過份不合宜的罪惡感。
(8) 幾乎每日思考能力或專注能力減退、或無決斷力。
(9) 反覆想到死亡、重覆出現無特別計畫的自殺意念、重覆出現無特別計畫的自殺、有過自殺嚐試、或已有實行自殺的特別計畫。
B. 此症狀不符合混合發作的準則。
C. 此症狀造成臨床上重大痛苦，或損害社會、職業、或其他重要領域的功能。
D. 此障礙並非由於某種物質使用(如：藥物濫用、臨床用藥）或一種一般性醫學狀況的直接生理效應所造成。
E. 此症狀無法以傷慟反應（bereavement）作更佳解釋。意即在所愛的人死亡之後，症狀持續超過兩個月以上，或症狀特徵為：顯著的功能損害、病態地專注於無價值感、自殺意念、精神病性症狀、或精神運動性遲滯。(DSM-IV，1994)
三、失智症之定義
ICD-10對於失智症的定義如下:”失智症是由於腦部疾病造成的症候群，通常為慢性或進行性的本質，可造成多種高級皮質功能之障礙，是指在清醒的意識狀態下，喪失智慧能力的表現，尤其是高級皮質功能的喪失，這些功能包括記憶力、判斷力、考力、推理能力、計算、學習能力、語言及定向感等” 在診斷指引中更要求此缺損應明顯持續六個月以上。在此定義中，失智症是指一群癡呆性疾病(dementing illness)集合而成的失智症候群(dementia syndrome)，共同特徵是會造成多種 (至少要有記憶力以外的另一種) 高等皮質功能衰退，但又保持意清醒(因此可與譫妄區分) (ICD-10，1992)。
第三節 研究假設
一、 假設失智症有、無與年齡具有統計上的相關
二、 假設失智症有、無與教育程度(education) 具有統計上的之相關。
三、 假設失智症有、無與高血壓(hypertension) 具有統計上的之相關。
四、 假設失智症有、無與糖尿病(DM) 具有統計上的之相關。
五、 假設失智症有、無與憂鬱症(depression) 具有統計上的之相關。
六、 假設失智症有、無與服用維他命(vitamin) 具有統計上的之相關。
七、 假設失智症有、無與抗發炎藥物(anti-inflammatory drugs) 具有統計上的之相關。
八、 假設年齡、教育程度、高血壓、糖尿病、憂鬱症、吃維他命及吃抗發炎藥物等習慣之綜合指標等，這些變項之間為統計獨立。
第四節 章節結構
本研究之重點在於研究架構之建構進而建立預測模式，首先於第二章進行文獻探討，第一節中探討失智症之致病機轉，作為構建失智症相關成因之基礎，並由神經病理變化、生理、生化方面對失智症造成之改變，然後於第二節中回顧失智症之分類，並確認各類失智症之形成原因。為了對失智症有一整体性的瞭解，第三節討論失智症之盛行率、發生率、死亡率、治療與預後。綜合以上各節之討論，在第四節中探尋影響失智症之相關因子，做為建立預測模式之指標。最後第五節回顧建立預測模式之適當統計學方法，用以結合醫學知讖、建立迅速、方便的預測模式。
第三章為本研究之重心，首先建立研究架構，依據研究架構，尋找適合的研究對象，有效度的研究工具，並根據研究設計先行訓練測量人員，以達內部之一致性，再實地量測以收集正確的資料，並將資料整理以利統計分析。
第四章中將進行統計分析，以多變量解析方法中之數量化II類解析法對樣本資料加以分析，查明各類變數與失智症形成之影響力，並進而建立預測模式，並分析此模式之精確度。
最後於第五章對統計結果進行討論，並提供本研究之貢獻及持續研究方向之建議。
第二章 文獻探討
失智症 “Dementia” 的名稱來自古拉丁文，其意思為遺忘，又稱為痴呆症。但因痴呆有歧視、不好聽之意，故現今己改稱為失智症(吳麗芬，2001)。失智症是由於腦部疾病造成的症候群，通常為慢性或進行性之本質，可造成多種高級皮質功能之障礙，包括記憶、思考、定向感、理解能力、計算能力、學習能力、語言及判斷能力。而病患之意識狀態並沒有混淆，其認知功能障礙常合併出現，且往往在情緒控制、社會行為或動機等功能退化之前出現。此症候群發生於阿茲海默氏症、腦血管失智症、以及其他原發或次發性影響腦部的狀況(胡海國 & 林信男，1996)。
診斷的基本要件是出現記憶及思考能力之下降，且如上述，足以損害日常生活之個人活動。典型的記憶缺損影響新的資訊的登錄、儲存及取用，但以往所學習與熟悉的事物也可能喪失，特別是在痴呆之後期。失智不僅是記憶障礙而已；也會出現思考及理解能力的缺損，並降低思緒之速度。處理外來資訊的能力也有障礙，因此患者會發現其明顯不易同時去注意一個以上的刺激，例如參與數人同時之交談，及轉移注意力焦點由一主題到另一主題。失智症患者之意識狀態必需是清楚的。且上述症狀與缺損應明顯已經持續至少六個月以上，才能有效的做失智症之臨床診斷(DSM-IV， 1994)。
失智症並不局限於老人，且因病因不同，病程也各有不同。傳統上習慣稱之為”老年痴呆症”，但有人認為名稱不妥，將其改為老年失智症，但它被認為不可逆之退化，其實是造成失智症中最大原因之阿滋海默症而已，它是一種後天性，持續且廣泛的心智障礙，影響病人日常生活甚鉅。但失智症是指一症候群，而不是專指某一特殊疾病，在老人發生認知障礙或痴呆症狀者，約10-25%可以找到可能冶療的原因，予以適當的治療，可以恢復或獲得重大的改善。不幸的是，其餘大部份引起失智症的原因，目前還不是很清楚，亦無法預防或很難預防其發生。
符合失智症診斷準則且排除其他原因之認知障礙後，下一步應先排除可冶療性的痴呆性疾病，如甲狀腺機能低下，維生素B12或葉酸缺乏及其他代謝性疾病引起之痴呆，外科手術可治療的痴呆(如硬腦膜下出血、腦瘤、常壓性水腦症等)以及精神科可治療之偽痴呆病等，這些原因雖僅佔痴呆症之5-10%，但絕不可讓這些可治療的疾病誤診(張景瑞，1999)。
第一節 失智症之致病機轉
如我們單就失智症中最常見到阿茲海默氏症來探討其致病機轉，其致病機轉目前仍未明確，相關假說如基因遺傳、環境毒物代謝因素、神經傳導物質缺損、感染及老化過程等皆未能一窺全貌。
1.基因遺傳說：家族性阿茲海默氏症約佔阿茲海默氏症個案的10%，自1932年被提出發表後，大規模家族譜系調查陸續進行中，近年來因基因連鎖分析(genetic linkage analysis)與分子生物技術的進步上的突變點，造成家族性阿茲海默氏症。科學家在1987年找出APP基因的點突變;後來以基因連鎖分析所找到的presenilin-1 基因，不僅實驗上可以証明其突變會造成Aβ42的聚積，也有一半的家族性阿茲海默氏症被証實起因於presenilin-1基因的突變；隨後又被找到的presenilin-2 基因，其突變也會造成阿茲海默氏症。另外apolipoprotein的ε4對偶子雖然不是此病的直接病因，卻會增加罹病的機率。除此之外，還有好幾個可疑的基因已經在科學家的實驗桌上等待檢驗，這些基因的發現已經使阿茲海默氏症的病理機轉逐漸明朗。
2.環境因素說：雙胞胎研究顯示，雙胞胎均患阿茲海默氏症的比率為40-42%，即使在同時發病的雙胞胎中，其發病時間有時相差達十幾年。此結果顯示，雖然突變基因導致此個案發病之易受性升高，然而後天環境因素卻決定其病程發展。
阿茲海默氏症在病理解剖可見腦萎縮、腦溝擴大、腦室擴大、組織切片中出現大量的老斑神經微纖維纏結及粒泡變性，遠比正常老化的程度嚴重，大腦新皮質的神經細胞消失20%以上，海馬皮質的神經細胞減少50%以上。臨床上病人自五十或六十幾歲開始，在不知不覺中智能慢慢減退，不斷的進行惡化，直到所有的精神功能都有嚴重的障礙或幾乎完全破壞，這是一種神經系統的退化性疾病。
在神經細胞中，有一種10nm直徑的神經微纖維(neurofilament, NF)，貫穿整個軸突，它可能是負責軸突中緩慢輸送溶解小體(lysosome)、酵素及神經傳導媒的機構。 這種輸送功能的干擾，可能使這些NF變成神經微纖維纏結，形成老斑，造成阿茲海默氏症及其他的神經退化性疾病(Gajdusek, 1985)。
腦底部有些富含乙醯胺(acetylcholine, ACH)的神經核，包括中隔(medial septum)、布洛卡氏斜帶(diagonal band of Broca)、梅尼特氏基核(nucles basalis of Meynert)，這些神經核的纖維伸向終腦(telencephalon)。在阿玆海默氏症的病人，這些膽素激素系統的神經元減少30-90%，且膽素激素功能減少的程度與痴呆的嚴重性一致(Whitehouse et al，1985)。如能有效操作此系統，可能有助於本病的治療，這也是目前努力尋找治療藥物的一個方向。
阿茲海默氏症最初的臨床表徵是記憶減退和精神能力的降低，除非病人的工作是需要高度智慧的工作，否則不易覺察早期的變化。此時只有仔細的精神狀態測驗及神經心理測驗，才能覺察疾病的存在。病況繼續惡化，病人開始會對自己能力降低關係，感到焦慮或憂鬱，視覺空間關係及定位能力減退，病人開始會迷路或找不到家中或辦公室常用物品放置的地方。言語能力開始障礙，先是找不到適當的字，繼之以理解困難，終於文句結構異常。如果病人的工作是單調、常規性的，還不易發覺他的毛病。此時平常的小病(如感冒、發燒等)或新藥的服用(鎮靜劑、抗高血壓劑等)，可能觸發看起來像「急性」發病的急性混亂狀態(acute confusional state)，偶爾看起來像急性老人精神病，呈現嚴重的思想內容障礙。 成功的控制這些急性的障礙後，就可發現其背後的智能減退了。
更晚期，腦電波圖的α波逐漸變慢消失，出現兩側的θ波及δ波，電腦斷層腦部攝影可見腦室擴大或腦溝擴大。認知功能繼續減退，逐漸出現一些神經症狀，對稱性的僵硬及彎曲的姿勢，癲癇發作及肌抽躍(myoclonus)，步行困難，碎步前進。最後大小便失禁，無法照顧自己，飲食起居，樣樣需他人扶持。終至病發於床上，而因肺炎、尿路感染或褥瘡感染而死亡。
至於在多發性梗塞失智症(multi-infarction dementia)，以往稱作動脈硬化性失智症(arteriosclerotic dementia)，現在通稱為多發梗塞性失智症。病理上很多大大小小的梗塞，因此從病理變化可分三大類:大小血管栓塞(embolism)或血栓形成(thrombosis)所造成的多梗塞;微小血管血栓所造成的深部腔隙梗塞(lacunar infarctions):以腦室周圉脫髓鞘病變為主的皮質下動脈硬化性腦症(subcortical arteriosclerotic encephalopathy)。最重要的病因可能是長期高血壓(Tomlinson, Blessed & Roth, 1970)。
臨床上可能有多次中風病史，亞急性或漸進性的智能減退，僵硬、強直、偏癱等症狀，很多出現假性球麻痺(吞嚥困難、構音困難及情緒表現易變)。動作遲緩、碎步前進、失語症或失用症等。
此病隨年齡而增，尤以65歲後劇增。因此與阿茲海默氏症出現在同樣年齡的人群，唯男性多於女性。臨床上有時不易區別，有下列情況者較可能是多發性梗塞失智症: 急性發作的失智症、階梯式的退化、中風病史、局部性神經症狀及高血壓病史(Rosen et al, 1980)。因此除了年齡之外，最重要的引起中風的危險因素是高血壓及心臟病，其他次要的危險因素包括動脈硬化、糖尿病、血液疾病等，當然抽煙也可能增加一點危險。對危險因素的預防或冶療，是減少中風以及中風引起的病變最有效的方法。
預防此病，首重高血壓的預防及治療。45歲以上的人，都應經常測量血壓，一但發現血壓過高，就應接受醫師的長期診冶，儘量設法維持正常血壓，減少鈉離子的攝取量，可能是生活上降低血壓的最好辦法。國人喜歡吃鹹的食物及加味精的烹調，可能是引起高血壓的重要原因。因此清淡的食物，加上適度的運動，恐怕是除了長期服藥以外，最有效治療高血壓並減少中風的方法了。
第二節 失智症之分類
失智症之分類可分為原發性與續發性失智症，其中原發性失智症的原因可分為阿茲海默氏症、多發性梗塞性失智症(multiple-infarcts)、享氏舞蹈症(Huntington’s chorea)、畢克氏症(Pick’s disease)、庫茲菲德-賈克氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)。而續發性失智症可因下列疾病而續發，如憂鬱性假性失智、巴金森氏病(Parkinson’s disease) 、毒性及新陳代謝障礙引發之失智症(例如:酒精性失智症、重金屬中毒、尿毒病、糖尿病等)、神經疾患引發之失智症(例如:頭部外傷、腦瘤、腦膜下水腫、腦炎等)、愛滋病性失智。
1.阿玆海默氏病:所謂阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease) 是德國醫師阿茲海默首先於1907年提出報告(Lishman, 1978)。他所觀察一位記憶減退及患有被害妄想的51歲已婚婦女的症狀，及其屍体解剖發現腦部細規有不明原因的退化與病變，由於無法歸類於其他疾病類別中，故以阿茲海默醫師之名命名，稱為阿茲海默氏症(Jarvik & Greenson，1987)。其診斷標準為 A.出現如上述之失智症狀。B.不知不覺間起始且惡化緩慢。雖然通常似乎很難知道起始的確切時間，但就所感覺到的其缺陷之存在，則可能發生的很突然。於疾病進行中，可出現一明顯的高原停滯期。C.缺乏任何臨床証據或特殊研究發現，可認定此精神狀態可由於其它可引起失智之系統性或腦部疾病所導致(如中狀腺功能低下症、高血鈣症、維生素B12缺乏.菸鹼酸缺乏、神經性梅毒、正常水腦症、或硬腦膜下血腫)。D.沒有一突然的中風發作，或局部腦傷之神經性徵候，例如一側輕癱，感覺功能喪失，視野缺陷，及運動失調等發生於疾病的早期。阿玆海默氏病之失智症又可分為(1)早發型阿玆海默氏病之失智症，此類個案主要起始於65歲之前，通常症狀之進展迅速。 (2)晚發型阿玆海默氏病之失智症，此類個案其臨床可觀察到起始於65歲之後，且通常於70多歲晚期或之後，病程緩慢，且通常以記憶缺損為主要的表現。 (3)非典型或混合型阿玆海默氏病之失智症;不符前述二項之敘述與指引的失智症可被分類於此，混合阿玆海默氏病與血管性失智症也包含於此。
2.血管性失智症:診斷的先決條件為存在一個如上述之失智症狀。但其認知功能的障礙通常是參差不齊的，所以可能存在著記憶喪失、智力的缺損、及局部神經性徵候。而病識感與判斷能力則可能相對地較好的被保留著。一個猝然的發作或階梯樣式之惡化，就如同局部神經性徵候與症狀之存在一般，都增加了此診斷的可能性；在某些個案，只有藉電腦斷層掃描攝影術，或最後的神經病理性檢查才可提供確証。血管性失智症又可分為(1)急發血管性失智症：此類個案通常在一連續的腦血管血栓、栓塞、或出血所造成之中風後迅速形成。極少數的個案，其肇因可以是一單獨旳大梗塞。(2)腦皮質下血管性失智症：此類個案可能有一高血壓病史及大腦半球白質深部中之缺血性破壞病灶，而可依臨床資料加以察覺，及以電腦斷層掃描攝影術來証實。其大腦皮質通常保持完整，這與其可全然相似於那發生於阿茲海默氏症之失智的臨床狀況成對比。(3)腦皮質及腦皮質下混合型血管性失智症：混合腦皮質及腦皮質下血管性失智症之構成要素可由臨床表現、研究之成果、或以上兩者來加以察覺出來。(4)其他血管性失智症(5)未分類血管性失智症。
3.其他疾病的失智症：(1)匹克氏症之失智症(Pick’s disease)：A.一逐漸進行的失智。 B.顯著之額葉表徵，如欣快感、情緒遲鈍、及社交行為粗暴、缺乏抑制，與淡漠或坐立不安。 C.行為異常通常明顯也先於記憶缺損。額葉表徵較顳葉與頂葉為顯著，此與阿滋海默氏症不同。 (2)庫茲非德-賈克氏病之失智症：此類個案之所有病程進行相當迅速，通常為數月至1或2年，且伴隨或跟隨著多樣的神經性症狀之失智個案均須考慮是否為庫茲非德-賈克氏病。在有些個案，例如所謂的肌婁縮型，其神經性徵候可能先於失智症之發生。 通常肢體有一進行性痙攣性癱瘓，伴隨著如顫抖、肌肉僵硬、舞蹈徐動性運動之錐体外徑徵候。其他形式可包括步履不穩、視力減弱、或肌內纖維性震顫及上運動神經元型萎縮。被認為是對此疾病高度指引性之三要素包含：A.迅速進行性、毀壞性失智。 B.錐体與錐体外徑疾病合併肌陣攣，以及一特徵性(三相位性)腦電圖。 (3) 享氏舞蹈症之失智症：此類個案可合併出現舞蹈型動作疾患、失智、及享汀頓病之家族史時將高度指向為此診斷，然而無疑地有些零星的個案發生。 不自主的舞蹈型動作典型地位於面部、手、及肩膀、或在步態上，是早期的表徵。它們通常出現在現在失智症之前，但有極少數的個案當失智症進展非常明顯時才出現。其它之運動現象亦可特別顯著，例如當發病是在異常地年青時（如：紋狀體性肌內僵硬）或在老年期（如：意圖性顫抖）。這失智症具有之特徵為在初期時額葉功能明顯的受影響，而記憶相對的保存到較後期。 (4)巴金森氏病之失智症：巴金森病患病程已相當有進展，且通常症狀已嚴重時，所呈現之失智症。 (5)人類免疫缺乏病毒[HIV]疾病之失智症：此類個案具有符合失智症臨床診斷標準之認知缺陷的特徵之疾患，除了HIV感染可解釋此發現外，並無其它疾病或狀況同時存在。 (6)其它疾病之失智症：失智發生可以是各種大腦及身体狀況的一個表現或結果。為了標示病因，應加上ICD-10中造成失智之潛在狀況的數碼。
第三節 失智症之盛行率、發生率、死亡率、治療與預後
盛行率：
已開發國家的老人失智症盛行率約於5-6%之間(Jorm, Korten & Henderson, 1987; Homma & Nina,1988; Evans, Funkenstein & albert, 1989; Bachman, Wolf & Lin, 1992) 。台灣最早進行的失智症社區研究可推至1953年林宗義所從事的調查(Lin, T.Y.(1953))，研究結果發現，60歲以上的老人有0.6%有器質性腦症候群。15年後接下來較有規模的研究是1982年林信男、蔡茂堂、林憲(1984)在恆春所逐戶的訪視調查，得到的盛行率為2.7%，主要是阿滋海默氏病病人佔96%，但此次調查排除中風的病人，因而血管性失智症病人幾乎全被排除在外，因此盛行率有低估之情形。此外劉景寬等人(Liu, C. K., Hong, S. L., & Ueng, T.S.(1992))在1992年在高雄之三民區所作之調查卻高達4.4%。另劉秀枝等人在金門(Liu, et al.，1998)，林瑞泰等人在南台灣(Lin, et al，1998)及李朝雄等人在宜蘭(Lee, C. S., Chang, S. F., Su, C. L., Che, Z. Y., & Chen, R. C.(1997))皆分別作較大規模之失智症流行病學之研究，都引用較為嚴謹泛研究方式進行，得到之盛行率在3-4%之間。而失智症類行皆以阿滋海默氏症為主佔半數以上，血管性痴呆症次乏，佔約20-25%，混合型再次之，約佔10%。但在醫院內的研究發現則以血管性失智症為主，阿滋海默症失智次之(Liu, Tsou & Lin, 1991:Liu, Hong & Ueng, 1992)。而社區研究卻都顯示失智症以阿滋海默氏症為主，約佔半數以上。這可能是由於許多阿茲海默氏症，尤其是早期者，大多被家人忽略，認為僅是一般老化現象，而未曾就醫(Lin et al，1998)。
發生率
如同盛行率研究，歐美國家發生率的研究顯示，亦呈現每增加5歲，發生率就增加1倍，而失智症類型亦以阿滋海默氏症為主(Bachman, Wolf & Lin, 1993; Kokmen et al., 1993; Letenneur et al., 1994; Brayne, Gill & Huppert, 1995)。而日本的研究發生率，則亦如同其盛行率，是以血管性失智症為主要類型(Yoshitake, Kiyohara & Kato, 1995)。在臺灣首先完成失智發生率調查者，為劉等人於1994-1996年進行，發現南台灣地區65歲以上老人失智症發生率為每年每千人有13.8人。此外劉秀枝等人亦報告金門之失智症發生率研究，為每年每千人有11.8名老人罹患失智症，而阿滋海默氏症佔了71.4%，血管性失智症只佔14.3%(Liu et al.，1998)。
死亡率
失智症患者之死亡率一殷而言相當高，歐美國家之研究報告顯示二年的死亡率大約是20-40%，所以並不是一種”良性病”，缺乏照顧時死亡率更高(Van Dijjk, Dippel & Habbema , 1991; Katzman, Hill & Yu , 1994)。而在台灣的一些研究顯示臺灣的失智症死亡率比其他歐美國家高出很多，二年的死亡率高達60-70%(Liu, et al., 1998; Liu et al., 1998; Lin et al., 1999)，這是造成盛行率略低的原因之一。失智症中血管性失智症與混合型失智症之死亡率（約在65%）明顯高於阿滋海默氏症（約50%），這也是造成阿滋海默氏症在盛行率的研究中所佔之比率明顯高於發生率。台灣失智症患者的高死亡率則可能是因為國人對失智症仍缺乏認識，未能瞭解如何積極照顧失智老人。總之，如何降低失智老人之死亡率及其生活品質，乃是國人需努力改善之處。
失智症知能之藥物治療
失智症知能之藥物治療的研發近十年來進展快速，由無到目前有許多藥物可供選擇。失智症的知能治療可分為三個層次：症狀改善、延緩病程及根冶或預防(Knopman, D.S., & Morris, J.C.1997 : Farlow, M.R. & Evans, R.M.(1998): Mayeux, R., & Sano, M. 1999)。目前治療還是處於症狀改善的階段，而以乙醯膽鹼抑制劑為主流。而目前市面已有，美國食品藥物管理局已通過 tacrine、donepezil 和 rivastigmine 三種乙醯膽鹼抑制劑。一般而言，這些藥物只對三分之一左右的輕度到中度失智症患者的知能稍有改善。 可能延緩病程的藥物包括抗氧化物、女性荷爾蒙及抗消炎藥。這些藥物雖有流行病學及小規模臨床試驗的資料顯示可能有延緩病程的效果，但還不廣泛於臨床上使用。大腦內類澱粉斑（amyoild plaques）與神經細胞內神經纖維叢（neurofibrillary tangles）是阿玆海默氏症病患者腦內主要的病變（Cummings, J.L., Vinters, H.V., Cole, G.M., &Khachaturian, Z.S. 1998）。根治或預防失智症主要在抑制患者腦內類澱粉斑的形成，而類澱粉是由澱粉前身蛋白經由β及γ分泌酵素切割而來(Hussan et al., 1999; Vassar et al., 1999; Yan et al., 1999; Sinha et al., 1999)。1999年已有學者(Schenk et al., 1999)找出β分泌酵素的基因及蛋白，將來就可針對此蛋白研發出抑制劑，以預防阿玆海默氏症失智症。他的研究帶來了以疫苜注射來預防阿玆海默氏症的新希望。而在臨床應用上，在健保給付的範圍內，將來可考慮採取多種作用機轉的藥物，除了乙醯膽鹼抑制劑，還可加上維他命E或銀杏葉粹取物等。
第四節 影響失智症之相關因子
找出與失智症形成之相關因子，並尋找其與失智症之關聯性。
一、 年齡 [age]
單就阿茲海默氏症失智症而言，其發病年齡通常在70歲以後。在瑞典曾做過大規模研究，其平均發病年齡男性為73歲，女性為75歲(Larsson,T., Sjogren, T., & Jacobson, T., 1963)。年齡的增加是失智症最明顯的重要因子，尤其是阿滋海默氏症。全世界的社區研究幾乎一致顯示每增加5歲，失智症(尤其是阿滋海默氏症)之盛行率與發生率就增加一倍(Kawas, C.H., & Katzman R.1999)。而血管性失智症之盛行率則隨年齡而增，尤以65歲後劇增。因此與阿茲海默氏症出現在同樣年齡的人群，唯男性多於女性。但無隨年齡增加而倍增之現象，在85歲以上年齡群幾乎很少見到血管性失智症的病例。對照醫院型之研究，則仍有許多85歲以上之血管性失智症患者，可推測是血管性失智症的高齡患者死亡率特別高，使得血管性失智症在高年齡層之盛行率偏低。
二、 性別[sex]
大多數研究皆顯示阿滋海默氏症患者中女性所佔之比率高於男性，許多研究更顯示這個差異是達到統計學上有意義的差別(Liu, H.C., Lin, K.N., & Teng, E.L. 1995; Lin, H.C., Fuh, J.L., &Wang, S.J.1998)。再者性別、年齡與教育程度，互相有顯著相關，因此需在校正年齡與教育程度的情況下，來看性別的影響程度。但仍有一些研究認為女性較長壽及女性在停經後服用女性荷爾蒙等，這皆可能與盛行率有關(Henderson, V.W., Paganini-Hill, A., Emanuel, C.K., Dunn, M.E., & Buckwalter, J.G.，1994; Tang, M.X., Jacobs, D., & Stern, Y.1996)。但在血管性失智症之發生率男、女之差異，男性則明顯高於女性。
三、 教育程度〔education〕
大多數歐美國家的研究，皆未發現教育因素對失智之發生有明顯之相關。但也有學者在上海之研究指出教育程度低（不識字），是失智症之危險因子(Katzman, R., Hill, L.R., & Yu, E. S.H. 1994)，且在統計學上呈現有意之差別。在臺灣林瑞泰等人的研究，在校正了年齡與性別之因素後，教育程度仍然獨立呈現出是一有意義的危險因子(Lin et al.，1998)。然而在教育程度也有可能引起心理測量的偏差，特別是在教育程度小於九年的老人，我們有可能將正常組做錯誤的分類，將其分類至認為損傷組。但在Katzman 等人解釋教育程度低，所以成為失智症之危險因子，可能是先天性大腦儲備功能不夠，及後天性大腦功能發展不足等因素所致。也有研究指出神經元突觸(synaptic reserve)之喪失為失智症之危險因子，而高教育桯度則可刺激神經元的成長及保護、對抗神經突觸的喪失。神經病理學的研究確實也支持這種假說，因病理解剖顯示高教育者的神經突觸密度高於低教育組者。
四、 抗氧化物[anti-oxidants]
有些研究指出血中同半胱氨酸如增加，將是心臟血管疾病、血管性失智症及阿茲海默氏症之危險因子。臨床上尚未証實，減少同半胱氨酸之血清濃度，能對血管性失智症及阿茲海默氏症有益，或可能延緩失智之發生。但有研究指出每日使用維他命B群（如維他命B12 每日1mg，B6每日25mg，及葉酸每日5mg），在臨床上將可減緩阿茲海默氏症知能減退之速度(Alsen et al.，2003)。 而維他命C、E及selegiline等皆為抗氧化物，其中維他命E(α-tocopherol)能減少自由基的產生。在一些研究也顯示在使用抗氧化物及安慰劑二者之間的比較，使用抗氧化物組比安慰劑組較能延緩患者的功能哀退、延遲患者因嚴重而需要住到安養之家的時間，或延遲死亡的時間(Sano et al.，1997)。
五、 尼古丁接受體促效劑[Nicotinic cholinergic receptors agonists]
我們可從阿茲海默氏症患者的乙醯膽鹼神經細胞之尼古丁可接受體明顯減少及不少流行病學研究顯示抽煙者得失智症之機率較少，表示抽煙可能有保護作用，但抽煙是否與失智症有關尚未定論，但抽煙者得到心臟血管疾病及中風之比率也比一般人高。更有學者指出三分之一的中風存活患者，會於三個月後發展成失智症(Pohjasvaara et al，1998)。
六、 抗發炎藥物[Anti-inflammatory drugs, NSAID]
不僅阿茲海默氏症患者大腦中顯示有活性的發炎細胞，而且流行病學的資料也顯示非類固醇之抗發炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)可減低阿茲海默氏症之發生率及延緩阿茲海默氏症之發生(Rich, et al. 1995)。抗發炎藥物的作用在於抑制cyclooxygenase(COX)。COX 有兩種形態，COX-1 及 COX-2。COX-1是體質性的，其抑制與腸胃及腎毒性有關。COX-2的抑制則有抗發炎作用。目前已有選擇性抑制COX-2的NSAID，將來可以用來預防及治療阿茲海默氏症。
七、 心臟血管疾病、高血壓、糖尿病[heart disease、hypertension、diabetes melitus ]
這幾個疾病皆為腦中風旳主因，此外亦提高失智症的危險性。以前區別血管性失智症與阿茲海默症為兩種不同的疾病，前者為循澴系統疾病，後者為神經系統疾病，但最近研究顯示兩者皆與氧化性損傷有關，界限有了部分重疊(Pohjasvaara et al， 1998; Kokmen et al，1996; Stewart，1998.)。
無論腦梗塞或腦出血皆有可能造成中風病患合併失智症的發生，尤其是多次中風復發的病患其發生血管性失智症的機會增加。
大約有4/5的中風病患於送達醫院時有高血壓的情形。老年高血壓的病患中，出現孤立性收縮期高血壓者亦很普遍，所謂〔孤立收縮性高血壓〕是指收縮壓≧140mmHg，舒張壓<90mmHg(陳夏蓮、李薇莉、2000)。臨床証實孤立收縮性高血壓，不綸其接受藥物與否，發生冠狀動脈疾病、腦血管疾病及充血性心衰竭的危險性較正常血壓高(吳寶榮、顧長生、李文俊 1994)，但有效治療收縮高血壓，可降低25%冠狀動脈疾病的發生; 相同的，有效治療舒張期高血壓，可降低心臟血管疾病的罹患率27%，減少充血性心臟衰竭之罹患率63%，並降低腦血管疾病之罹患率52%(劉秉一、董文慶、陳錦康1997)。
高血壓為中風的可修正危險因子，未治療的高血壓易導致血栓型中風和出血型中風，且未治療的高血壓病患死於中風的相對危險性為正常人的15倍，因此長期治療高血壓為預防腦中風及血管型失智症最重要且最有效的方法。
血管型失智症的引發原因為中風所造成的局部腦神經缺氧性損傷:其中尤以腦部多處的小動脈硬化引起的多發性梗塞性失智症為主。主要的病理因素為高血壓及糖尿病(Von Dras, D.D., & Blumenthal, H.T.，1992)。
國外報告指出40歲以上的糖尿病病患有11%會死於腦中風，且其發生腦中風的機會比正常人高2.2倍，國內調查則發現每年100位糖尿病病患中有一位會發生腦中風，且多屬於腦梗塞與腦出血(傅振宗、1996)。
八、 憂鬱症[depression]
關於憂鬱症在失智症之流行病學調查，雖有許多研究報告，但其結果不一，範圍從0%到86%都有，這主要由於憂鬱症之定義，樣本及應用之特姝診斷標準不同而異。雖然如此，大多數的結果顯示失智症合併憂鬱疾病大約介於10-20%，而合併憂鬱症狀介於40-50%左右。許多到精神科門診求診的失智症患者，多是輕度到中度的失智症患者，通常的主訴也是憂鬱。失智症的症狀與憂鬱症表現的相似性也造成了診斷的問題。一般而言，悲哀、頹喪不振的情緒與精神要比植物樣病徵（vegetative signs例如食慾、睡眠、精神運動性的變化）來得更具有鑑別診斷的價值。除此之外，正確的鑑別診斷仍要依靠對病人的詳細會談與檢查，以及主照顧者的訊息提供。在不同失智症之憂鬱疾病分佈來看，血管性失智症多於阿茲海默氏症，這可能和腦中風後較易產生憂鬱症有關。但也有人提出在老年期第一次出現憂鬱症，且合併有腦中風，錐体外路症狀等一些腦器質性神經症狀時，以後發生痴呆症之機率相當高，而建議老年期初次發生之憂鬱症當成是一種失智症之先兆。也有學者指出有10%的失智症患者，過去有憂鬱症之病史(Devenand et al，1996)。
九、 腦力活動[intelligence activity]
Dr. Joe Verghese 在1980年至2001年間以469位，年齡超過75歲的老人為研究對家。所有參與者在進入研究之前，所有參與者皆排除為失智症患者，且每位參與者皆參加六種智能活動(如閱讀、寫作、玩填字遊戲、玩樂器、參加團體討論會及玩類似併圖的遊戲等)及11項体能活動(如跳舞、各項運動、做家事及帶小孩)，並在此期間將有一團隊發展了一評量表去評估每週活動之頻率，這些參與者參與研究的時間約平均為5.1年。
在整個研究過程中，有124人發展成失智症，61位為阿玆海默氏病，30位為血管性失智症，26位為混合型失智症及8位為其他型式之失智症。整個研究也發現体能活動和失智症之發生並無相關性，然而智力刺激活動(如閱讀、拼字、玩樂器等)卻可減少失智症之發生。
十、 遺傳[genetic]
有些癡呆症之發生和家庭遺傳有關，目前已知第1對，第14對及21對染色体之異常可能和早發性失智症有關，而第19對染色体則和晚發性失智症有關。如果家族病史中有老年失智症的成員，其未來得到老年失智症的機會，會比沒有家族病史的人相對提高(Van Duijn, C.M., Stijnen, T., Hofman, A.1991. 洪成志，2000)。但由於我們在此次研究皆以65歲以上之老人為研究對象，而這些老人皆經歷過二次世界大戰及流離顛沛之生活，再加上這些老人的父母時代醫療水準應非常低落，因此要收集這些老人是否有家族遺傳是非常因難的，故在本研究並未將此項目列入研究範圍。
第五節統計方法
吾人所面臨的世界，正是多變量的世界，對於多變量的世界中的問題，有許多是可以利用多變量解析這門手法來解決。
多變量解析的應用範圍廣泛，最初是從心理學運用，而現在只要是處理變數之間的關係時，幾乎所有的領域均可應用，其領域包括 : 人類學、考古學、物理學、經濟學、教育學、氣象學、醫學、保育學、營養學、家政學、社會學到研究所、中央機關、企業的業務、行銷等方面。陳耀茂 (1999) 同時亦指出，多變量解析中把「原因」稱為說明變數，多變量解析中有許多解析手法，不管那一種方法均可分類為兩類，即有目的變數的多變量解析及無目的變數之多變量解析。
有目的變數時的多變量解析是調查目的變數與說明變數之關係，建立關係式，使用該關係式查明以下事項:
(一)、預測
(二)、判別
(三)、潛在能力
(四)、評價
前述多變量解析的方法很多，它包括：複迴歸分析、主成份分析、判別分析、因子分析、集群分析、數量化理論（數量化1類、數量化2類、數量化3類、數量化4類）等，其中數量化2類是從質的資料以質的方式，來判別或預測所給予的外在基準旳一種方法(陳耀茂，1992)。
談到多變量解析，也許有許多人認為在統計學中屬於較難的領域。有馬哲(1992) 在其所著多變量解析入門一書之序言中指出：一旦實際使用此法，就會感到並非想像般的困難，亦非高不可攀，當然關於多變量解析的理論是需要有大學程度的微積分與線性代數的知讖，而在具體實例的計算上，只要有聯立方程式的解法知識與桌上型電子計算機就足夠了。綜合上述可知多變量解析是具實用價值的解析方法。
第三章 研究方法
第一節 研究架構
本研究架構分兩組:一為年齡、教育程度，此對六十五歲以上老人而言，較難有所改變。二為吃維他命習慣、吃消炎藥習慣.高血壓病史及糖尿病病史，是可控制及改善的。
圖 3.1 : 失智症及其預測因子之相關性之研究架構
第二節 研究流程
本研究首先確定研究方向，根據研究背景和研究動機，蒐集並參考相關文獻，建構研究目的、研究架構與研究假設，然後依據各相關變項之特性，選具效度之測量工具並進行測量人員訓練，隨即對受測者進行實地量測，然後對收集之資料進行整理、抽樣、統計、分析，最後針對結果加以討論並提出建議。
圖 3.2 :失智症預測模式之研究流程圖
第三節 研究對象
本研究乃以台南某醫院志工、台南縣市社區民眾、非精神科門診病人、護理之家及精神科住院之65歲以上個案為主，並排除意識不清、嚴重重聽、嚴重語言理解障礙，與嚴重失智無法完成全部評估者，共計收集139人。
第四節 研究工具
本研究對受檢者採實地量測方式收集資料。所採用之測量工具包括:
一、 個案基本資料(附錄A)
個案基本資料包括: 性別、年齡、教育程度、宗教信仰、婚姻狀態、疾病史(主要以高血壓、心臟血管疾病、糖尿病等病史為主)、有無抽煙習慣、有無喝酒習慣、有無做腦力活動的習慣(如打麻將、閱讀、下棋或玩橋牌等)、有無長期吃維他命或營養品的習慣及有無長期吃止痛藥的習慣等。
二、 簡短式智能評估(附錄B)
簡短式智能評估測量涵蓋定向感、注意力（含訊息登錄與算術）、短期記憶(short-term memory)、語言功能、行用(praxis)與建構能力。簡短式智能評估測量量表總分30分(每小題1分，共30題)，受試者得分愈低，常被視為整體認知功能障礙之指標。目前國內有多種翻譯版本，其中葉炳強等人(Yip et al.，1992)修訂之中文版，具有良好之信度(Cronbach’s alpha: 0.91)，因此，本研究採用此版本。