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研究生:張世聖
論文名稱:TN-抗原醣質樹狀體共軛物之設計與合成
論文名稱(外文):Design and Synthesis of TN -Antigen Conjugated Glycodendrimer
指導教授:林俊成林俊成引用關係李衍彰
學位類別:碩士
校院名稱:國立彰化師範大學
系所名稱:化學系
學門:自然科學學門
學類:化學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2004
畢業學年度:92
語文別:中文
論文頁數:85
中文關鍵詞:苷露六碳醣樹狀體胜肽鏈醣質樹狀體共軛物碳水化合物抗原疫苗13-環狀加成反應
外文關鍵詞:copper(I)-catalyzed 13-dipolar cycloadditionα-D-mannopyranosideTN-antigencarbohydrate-based anticancer vaccine
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摘 要

本論文主要運用有機合成的方法進而獲得非細胞鍵結抗原抗癌疫苗。有機合成方法應用了液相及固相peptides合成,製備以TN -抗原三體胜肽鏈為主的mucin related O-linked glycopeptides與八配位體之α-D-苷露六碳醣樹狀體胜肽鏈,藉由固相合成方法減少純化所需時間、增加產物產率,改善液相有機合成的缺點。
另一方面,TN -抗原三體醣質樹狀體疫苗之獲得則運用Copper(I)催化1,3-Dipolar環狀加成反應,將TN抗原三體胜肽鏈與具有高親和力八配位體之α-D-苷露六碳醣樹狀體胜肽鏈,以炔基(Alkyl)和疊氮化物基(Azido)所形成之三唑基團(Triazole group)將兩胜肽鏈鍵結而成TN -抗原三體醣質樹狀體共軛物,由實驗結果可瞭解運用Copper(I)催化1,3-Dipolar環狀加成反應,可更有效率獲得
複雜結構之抗癌疫苗。

Abstract

This thesis describes the application of organic synthesis to gain access to abnormal cell carbohydrate-based anticancer vaccines. α-D-mannopyranoside having high macro-cluster effect along with the mucin type glycopeptide was used as carrier for TN-antigen in hope of improving antigentic activity of immune system. The TN-antigen was synthesized by solution phase chemistry while glycopeptide dendrimer and installation of α-D-mannopyranoside on the dendrimer was done in solid-phase due to easy purification and requirement of short time. Finally coupling of α-D-mannopyranoside glycodendrimer with TN –a ntigen was achieved efficiently by copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of azido glycodendrimer and alkynyl antigen, to give a complex carbohydrate-based anticancer vaccine.

目 錄

摘 要 Ⅰ
Abstract Ⅱ
謝 誌 Ⅲ
簡 寫 表 Ⅳ
目 錄 Ⅴ
第一章 緒 論 1
1.1 前 言 1
1.2 研究動機 1
1.3 TN抗原(TN -antigen)與TN三體抗原設計介紹 3
1.4 樹狀細胞(Dendritic cells)與甘露醣質共軛物(Mannoside
conjugate)之介紹 5
1.4.1樹狀細胞(Dendritic cells) 7
1.4.2 甘露醣質共軛物(Mannoside conjugate) 10
1.5 1,3 dipolar-環狀加成反應(cycloaddition)之三唑基團
(Triazole group)介紹 12
1.6 固相胜肽合成(Fmoc-Solid Phase Peptide synthesis)之介紹 15
第二章 結果與討論 19
2.1抗原合成之探討 19
2.1.1 液相合成TN單體抗原 5 19
2.1.2 固相合成含TN三體抗原胜肽鏈 11 21
2.2 八配位體之α-D-苷露六碳糖樹狀體胜肽鏈合成之探討 26
2.2.1 液相合成α-D-苷露六碳糖體(3-Carboxypropyl 2,3,4,6-
Tetra-O-acetyl-α-D-Mannopyranoside 15) 26
2.2.2 液相合成Nα-(Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-Nε-(Azide)-α-L-
Lysine 16基材(building block) 27
2.2.3 固相合成八配位體之α-D-苷露六碳糖樹狀體胜肽鏈 22 28
2.3 液相合成 TN -抗原三體醣質樹狀體共軛物 23 33
2.4 結 論 34
第三章 實驗部份 36
3.1 一般實驗方法 36
3.2 液相合成實驗步驟及光譜資料 37
3.3 固相合成實驗步驟及光譜資料 45
3.3.1 PS3自動化胜肽合成儀標準程序 45
3.3.2 固相合成實驗步驟 46
參考文獻 53
附 錄 56
圖表附錄
圖一、碳水化合物疫苗之設計 2
圖二、主要兩類型醣蛋白質間鍵結 3
圖三、Glycophorin抗原家族 4
圖四、TN -三體抗原樹狀體修飾活性決定位-T細胞(T-cell epitope)
之疫苗研究 5
圖五、碳水化合物疫苗設計之免疫反應機制 7
圖六、八配位之甘露醣樹狀體抗原 9
圖七、苷露糖結合受體之結構 10
圖八、多價配位體之機制 11
圖九、1,3-dipolar-環形加成(CuI)催化鍵結之反應機制 12
圖十、Huisgen 1,3-dipolar環形加成反應 13

圖十一、Copper(I)催化Azides -Alkynes[3+2]環狀加成反應之生化
運用 14
圖十二、Copper(I)催化1,3-Dipolar環狀加成反應之胜肽鍵結 15
圖十三、Fmoc-固相胜肽合成之標準流程 16
圖十四、Fmoc –去保護之反應機制 17
圖十五、運用HBTU合成OBt ester之反應機制 17
圖十六、運用TFA切斷樹脂之反應機制 18
圖十七、運用glycosyl imidate予體制備TN之流程 19
流程附錄
流程一、液相合成TN -單體抗原 5 21
流程 2-A、固相合成含TN -三體抗原胜肽鏈中間體 7
樹脂化合物 A1、A2 22
流程 2-B、固相合成含TN -三體抗原胜肽鏈中間體 8
樹脂化合物 A3 23
流程 2-C、固相合成含TN -三體抗原胜肽鏈中間體 9
樹脂化合物 A4 24
流程 2-D、固相合成含TN -三體抗原胜肽鏈 11
中間體 9,樹脂化合物 A5 25
流程三、液相合成α-D-苷露六碳醣體 26
流程四、液相合成化合物16基材(building block) 27
流程 5-A、固相合成八配位體之α-D-苷露六碳醣樹狀體
胜肽鏈樹脂化合物B1、B2 28
流程 5-B、固相合成八配位體之α-D-苷露六碳醣樹狀體
胜肽鏈中間體17、18,樹脂化合物B3、B4 29
流程 5-C、固相合成八配位體之α-D-苷露六碳醣樹狀體
胜肽鏈中間體 19、20,樹脂化合物 B5、B6 30
流程 5-D、固相合成八配位體之α-D-苷露六碳醣樹狀體
胜肽鏈中間體 21,樹脂化合物 B7 31
流程 5-E、固相合成八配位體之α-D-苷露六碳醣樹狀體胜肽鏈22 32
流程六、液相合成 TN -抗原三體醣質樹狀體共軛物23 33

參考文獻


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