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臺灣博碩士論文加值系統

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研究生:鄭淨月
研究生(外文):Jingyueh Jeng
論文名稱:開發與蛋白質體學有關的新質譜游離技術
論文名稱(外文):Developing a Sample Ionization Technology in Mass Spectrometry for Proteomics
指導教授:謝建台
指導教授(外文):Jentaie Shiea
學位類別:博士
校院名稱:國立中山大學
系所名稱:化學系研究所
學門:自然科學學門
學類:化學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2004
畢業學年度:92
語文別:中文
論文頁數:159
中文關鍵詞:蛋白質消化微生物電噴灑游離法蛋白質體學快速分析奈米線基質輔助雷射脫附游離法
外文關鍵詞:proteomicsrapid analysiselectrospraynanowiresprotein digestionMALDImicroorganism
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蛋白質體學是近代發展出來的新興科學,此領域的應用範圍很廣。以蛋白質體的分析而言,它可以提供詳細蛋白質表現的參考圖譜、協助確定蛋白質的功能和發現新的蛋白質、了解蛋白質的代謝途徑,以及其與致病原因之間的關係。質譜儀因具有精確性高、分析速度快,所需使用的檢體樣品及試劑少的優點,所以已成為蛋白質體學研究最主要的分析工具之一。而其應用主要在蛋白質結構的快速鑑定研究、蛋白質定量、與癌症有關的蛋白質生物指標的搜尋,微生物的快速鑑定、以及新藥開發等等。我的博士論文即是開發與蛋白質體學質譜分析有關的新質譜游離技術。
本研究主要目的在開發一套能方便使用,快速偵測,以及能大幅減少樣品使用量的裝置,到目前為止,我主要的研究成果包括有:
1. 直接電噴灑微探針游離源的開發:
直接電噴灑微探針游離源並不使用傳統電噴灑所使用的毛細管來做為樣品傳輸的管道,而是以一支長約2cm、直徑為250μm的實心金屬絲(其他金屬如鎢絲或是不�袗�絲均可)當做樣品之載體,且不使用微量幫浦來推動樣品溶液。金屬導線另一端連上一高電壓源,點在金屬絲表面上之樣品液滴在受到靜電場的影響下朝質譜儀進樣口方向快速流動,而在到達金屬導線末端時產生電噴灑。
為了要延長電噴灑時間,以增加樣品分析之偵測靈敏度,所以針對探針表面進行化學修飾,使其表面具親水性,延長其電噴灑時間。在改變探針表面使其具親水性的策略上,是以真空蒸鍍的方式,先將一層很薄的金原子鍍到融矽玻璃管柱上,由於金膜使得玻璃管柱表面變成具親水性的特性,因此可簡單地使用鱷魚夾夾在此管柱尾端即可將此實心管柱連上高電壓,以進行電噴灑。以此裝置,可以簡單的以一根玻璃柱進行電噴灑分析;而且平均一根鍍金的玻璃柱可以進行至少十次以上的ESI分析。
2. 直接電噴灑游離奈米探針:
由於有上述將玻璃柱表面鍍金以成功進行電噴灑分析的例子,因此更進一步以改變一管柱的表面粗造度,使其能抓取更多量的樣品溶液以利進行電噴灑的分析。將鎢絲(W)加熱至700℃左右待冷卻後鎢絲表面會產生無數奈米級的鎢線(nanowires)。實驗也顯示,此粗糙的表面很容易抓取樣品液滴,由於鎢絲本身具電傳導性,因此只需將鎢絲尾端以鱷魚夾連接到高電壓電源器上,即可將產生電噴灑所需之高電壓傳導至鎢絲尖端所抓取的樣品液滴上,以進行電噴灑。此種電噴灑游離奈米探針也具有自我清潔之功能,樣品在電噴灑游離奈米探針上產生電噴灑後,不需進行額外之清洗動作,即可再以相同裝置進行另一樣品之分析,由質譜分析結果顯示,此方法不會有交叉污染之疑慮。
3. 微探針直接電噴灑游離法之應用
(1)快速鑑定單一細胞之化學組成:
這部分的研究是將先前發展出來的直接電噴灑游離微探針結合質譜儀來辨識不同種類的卵細胞。實驗方法是在顯微鏡下將一微探針探針穿過卵細胞,再滴上一滴含酸之甲醇液滴,接著在探針之末端加上進行電噴灑所須之高電壓,研究結果顯示利用微探針直接電噴灑游離法可以簡單、快速地偵測到單一個卵細胞中所含的極性物質。而不同的物種,其卵中極性脂肪組成不一樣,可以利用微探針直接電噴灑游離法快速得到淡水魚,海水魚等的卵細胞內的極性脂肪組成指紋圖。
(2)分析高黏稠性樣品
高黏稠性樣品(原油)直接置放於微探針上,再滴上含不同溶質(正己烷及四氫呋喃)之甲醇液滴偵測其組成,以此方式所得到的質譜訊號大部分還是以極性化合物為主,但是其優點在於可避免毛細管阻塞,及節省更換溶劑時,清洗毛細管的時間。
4. 快速蛋白質消化法
然而傳統菌種鑑定相當耗費時間和人力,因此本研究利用on-probe 配合高濃度的胰蛋白脢來縮短蛋白質消化時間結合具有分析快速、操作簡單、樣品需求量少的基質輔助雷射脫附游離飛行時間質譜儀來分析細菌蛋白質,實驗即以蛋白質或胜肽作為細菌鑑定的依據。首先固定胰蛋白脢於probe上,再將蛋白質樣品塗覆於胰蛋白脢上進行消化,以此做法可將消化時間縮短到1到30分鐘之內。至於細菌蛋白質則是用有機溶液萃取後,離心取上清液以進行上述實驗方法進行快速鑑定。而利用這套簡單且有效蛋白質消化方法亦可應用於培養皿上單一菌落的分析,即單一菌種的鑑定。
目 錄
論文摘要…………………………………………………………………………i
目錄………………………………………………………………………………v
圖目錄……………………………………………………………………………ix
表目錄……………………………………………………………………………xv

壹、緒論
一、前言………………………………………………………………………1
二、研究緣起…………………………………………………………………4
三、研究目標…………………………………………………………………9
參考文獻

貳、質譜游離源界面的設計
一、前言………………………………………………………………………12
二、質譜游離源界面
1. 真空系統游離界面
(1) 電子撞擊游離源………………………………………………………13
(2) 化學游離源……………………………………………………………15
(3) 快速原子撞擊游離源…………………………………………………18
(4) 雷射脫附及基質輔助雷射游離脫附游離源…………………………19
2. 大氣壓力游離界面
(1) 移動帶…………………………………………………………………20
(2) 粒子束…………………………………………………………………21
(3) 熱噴灑游離源…………………………………………………………22
(4) 流動式快速原子撞擊游離源…………………………………………24
(5) 大氣壓力化學游離源…………………………………………………24
(6) 大氣壓力光游離源……………………………………………………28
(7) 電噴灑游離源…………………………………………………………29
三、電噴灑游離界面的設計……………………………………………………30
參考文獻

參、電噴灑游離法
一、前言……………………………………………………………………………41
二、電噴灑的反應過程……………………………………………………………45
1. 在毛細管前端累積帶電液滴………………………………………………46
2. 帶電液滴經由溶劑揮發,再爆裂而變成非常微小的液滴………………48
3. 氣相離子生成………………………………………………………………52
4. 電噴灑電流…………………………………………………………………58
5. 電噴霧電離質譜的分子質量檢測…………………………………………63
6. 大分子的電噴灑機制………………………………………………………64
參考文獻

肆、直接式電噴灑游離微探針
一、前言……………………………………………………………………………70
二、實驗
1. 藥品與試劑………………………………………………………………76
2. 儀器裝置…………………………………………………………………77
(1) 質譜儀…………………………………………………………………77
(2) 直接式電噴灑游離微探針製作………………………………………77
(3) 直接式電噴灑游離裝置………………………………………………79
(4) 真空蒸鍍………………………………………………………………79
(5) 靜態接觸角的測量……………………………………………………79
三、結果與討論…………………………………………………………………82
參考文獻

伍、快速蛋白質消化法
一、前言…………………………………………………………………………113
二、蛋白脢的分類………………………………………………………………116
三、蛋白質萃取…………………………………………………………………117
四、蛋白質消化.…………………………………………………………………118
五、質譜儀. ……………………………………………………………………119
六、實驗…………………………………………………………………………131
1. 藥品與試劑………………………………………………………………131
2. 微生物培養………………………………………………………………131
3. 蛋白質萃取………………………………………………………………133
4. 蛋白質消化………………………………………………………………134
5. 高速離心機………………………………………………………………134
6. 質譜儀-基質輔助雷射脫附游離飛行時間質譜儀(MALDI-TOF/MS)…………………………………………………………135
七、結果與討論…………………………………………………………………137
參考文獻

陸、結論……………………………………………………………………………158



圖 目 錄

圖一 (a) 肌紅蛋白溶液(10-5M)與基質以1:10的比例混合後,置入MALDI偵測得到的單一電荷質譜訊號, (b)肌紅蛋白溶液(10-6M,2﹪醋酸在50﹪甲醇溶液中)以ESI偵測得到的多價電荷質譜訊號。…………………………………6
圖二 商用塑膠微晶片( Caliper Technologies,http://www.calipertech.com)…………………………………………………………8
圖三 電子撞擊游離源構造圖………………………………………………………15
圖四 化學游離源構造圖……………………………………………………………17
圖五 快速原子撞擊游離構造圖(www-methods.ch.cam.ac.uk/meth/ms/theory/fab.gif)………………………………19
圖六 基質輔助雷射脫附游離示意圖(www1.shimadzu.com/about/nobel/noble/tec.html)…………………………………20
圖七 粒子束游離源構造圖(from R. C. Willoughby, R. F. Browner, Anal. Chem. 1984, 56, 626)………………………………………………………………………22
圖八 熱噴灑游離源構造圖(from C. R. Blakley, M. L. Vestal, Anal. Chem. 1983, 55, 750)…………………………………………………………………………………23
圖九 大氣壓力化學游離源構造圖(http://www.rzuser.uni-heidelberg.de/~bl5/ency/a.html)……………………………27
圖十 大氣壓力光游離法的裝置圖(From Applied Biosystems website)…………29
圖十一 傳統電噴灑游離源的設計(a)無鞘流氣體或液體(b)施加鞘流氣體或液體(c)超音波霧化(d) 施加輔助液體(dcwww.epfl.ch/icp/ICP-3/ Theses_PDF/ These_Rohner/Chapter_II.pdf)………………………………………………………31
圖十二 鍍石墨毛細管所組裝成的nanospray裝置(Viberg, P.; Nilsson, S.; Skog, K. Anal. Chem. 2004, 76, 4241)………………………………………………………35
圖十三 電噴灑游離過程示意圖(from masspec.scripps.edu/information)…………42
圖十四 電噴灑游離法的離子產生機制……………………………………………47
圖十五 電噴灑噴灑模式(a)coneject mode (b)(c)multiject mode…………50
圖十六 電噴灑噴灑影像圖…………………………………………………………50
圖十七 藉由電噴灑游離產生氣相離子的兩種模型:離子揮發模型(IEM),另一個是電荷殘留模型(CRM)………………………………………………………53
圖十八 懸浮單顆液滴產生電噴灑的顯微鏡放大圖………………………………57
圖十九 多價電荷離子蛋白質與質量關係…………………………………………58
圖二十 脈動式nanoelectrospray……………………………………………………62
圖二十一 電噴灑噴射流脈動模式的四個階段:I液滴累積II形成圓錐體III產生噴射流IV回復原狀……………………...…….…………63
圖二十二 四種不同形式的直接電噴灑游離銅探針(a)單環銅圈(b)雙環銅圈(c)互相垂直的雙環銅圈(d)以tip當作樣品儲存槽的單環銅圈……………………………………………………………………………………72
圖二十三 (a) bovine albumin, (b) glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, (c)carbonic anhydrase, and (d) myoglobin 的電噴灑質譜圖,蛋白質濃度為10-6 M. …………………………………………………………………………………72
圖二十四 直接電噴灑游離探針A .壓克力箱B.鰐魚夾C.鐵氟龍帶D.白金線圈E.樣品溶液F.光纖G.質譜界面………………………………………………………73

圖二十五 液滴經過電極產生電噴灑的現象………………………………………75
圖二十六 製作探針時,探針在溶液中的反應……………………………………78
圖二十七 直接電噴灑微探針游離源裝置…………………………………………80
圖二十八 接觸角測量儀器……………………………………………………………………………………81
圖二十九 施加不同的電壓時,液滴在微探針的電噴灑現象,放大
倍數200倍,右下角的數字為秒數。………………………………………………83
圖三十 液滴附著於微探針上,放大倍數為200倍………………………………84
圖三十一 以掃描式電子顯微鏡放大的(a)鉑(b)金(c)鎢的金屬表面,放大倍數 5000倍(a)鉑(b)金(c)鎢的金屬表面…………………………………………………86
圖三十二 以直接電噴灑微探針當做電噴灑游離源以一滴液滴所產生的 (a) 血管收縮素I (b)肌紅蛋白 質譜圖,樣品濃度為10-6M。…..88
圖三十三 以直接電噴灑微探針當做電噴灑游離源以五滴液滴所產生的 (a) 血管收縮素I (b)肌紅蛋白 質譜圖,樣品濃度為10-6M。…………………………88
圖三十四 以血管收縮素 I,10-7M進行, (a) 直接電噴灑微探針(b) 商用電噴灑游離源 靈敏度測試……………………………………………………………………………………89
圖三十五 以直接電噴灑微探針測試血管收縮素(10-7M) 進行電噴灑時的總電流圖……………………………………………………………………………………90
圖三十六 (a)液滴 「沾」在鍍金的光纖上,施加電壓後,(b)液滴往前移動 (c)液滴累積在μtip尖端,(d) 產生電噴灑……………………………………………92
圖三十七 (a)鎢絲經加熱後所產生的奈米鎢線,平均寬度為100nm,平均長度為500nm,(b) 加熱後的鎢絲…………………………………………………………94
圖三十八 蒸餾水水滴在不同表面的微探針所形成的液滴形狀…………………96
圖三十九 (a) 鎢絲微探針(b)奈米鎢絲微探針(c)鍍金微探針 以50%甲醇溶液在顯微鏡下進行電噴灑所記錄的電噴灑時間,y 軸為產生之電流. …………………………………………………………………………………97
圖四十 血管收縮素II,10-6M在1%醋酸,50%甲醇溶液中以(a) 奈米鎢絲微探針(b)商用電噴灑游離源 進行MS/MS分析,所使用的質譜儀為Bio-TOF Q, Bruker,選取的分子離子是m/z 1046,施加 電壓為50V, 25 ms/spectra,總消耗的樣品體積為6 μL……………………………………………………………99
圖四十一 各種魚卵混合物的顯微鏡放大圖,放大倍數20倍…..………………………………………………………………………………101
圖四十二 以直接電噴灑微探針穿過魚卵,置於離子入口處……………………103
圖四十三以直接電噴灑微探針穿過魚卵,進行電噴灑的放大圖,放大倍數200倍……………………………………………………………………………………103
圖四十四 以直接電噴灑微探針為電噴灑遊離源偵測六種魚卵的單一卵細胞質譜圖,吳郭魚、鯽魚及鱔魚是屬於淡水魚,肉魚、烏魚及白帶魚是屬於海水魚……………………………………………………………………………………105
圖四十五 以直接電噴灑微探針為電噴灑遊離源偵測不同發育時期蛙卵的單一卵細胞質譜圖……………………………………………………………………………………106
圖四十六 DS1的質譜圖,依序以(a)甲醇(b)正己烷+甲醇及(c)四氫喃+甲醇點在沾上DS1的直接電噴灑微探針上進行電噴灑………………………………………109
圖四十七 MALDI的樣品游離機制示意圖(MALDI的樣品游離機制示意圖 (from www.psrc.usm.edu/ mauritz/maldi.html))…………………………………………121
圖四十八 MALDI-TOF中質量分析過程示意圖(www.hybtech.org/ Liu/Proteomics/maldi.jpg)…………………………………………………………125
圖四十九 (a)正常紅血球 (b) 鐮刀型紅血球的胜肽質譜圖……………………127
圖五十 Bottom-up質譜法示意圖…………………………………………………130
圖五十一 Bruker的MALDI-TOF 儀器裝置示意圖……………………………135
圖五十二、不同比例的有機溶劑加0.1﹪TFA後,連續萃取細菌所得MALDI質譜圖。(a) H2O (b)30﹪ACN (c)50﹪ACN (d)70﹪ACN……………138
圖五十三 (a)大腸桿菌JM109 (b)大腸桿菌XL1(c)黃金葡萄球菌 蛋白質萃取液與適當基質混合,送入MALDI進行分析所得之質譜圖…………………………141
圖五十四 (a)酵母菌(b)變性酵母菌蛋白質萃取溶液 的MALDI-TOF質譜圖……………………………………………………………………………………142
圖五十五 肌紅蛋白溶液加入高濃度的胰蛋白脢溶液經(a)消化時間1分鐘,(b)消化時間5分鐘 所得的MALDI-TOF質譜圖,●代表由質譜圖中找到是由肌紅蛋白分解的胜肽碎片………………………………………………………………144
圖五十六 肌紅蛋白在MALDI target上,37℃分解 30分鐘之質譜圖……………………………………………………………………………………146
圖五十七 (a)胰蛋白脢在37℃下,30分鐘(b)大腸桿菌蛋白質在37℃下30分鐘及(c)57℃ 60分鐘,進行on-probe digestion,所得MALDI質譜圖……………………………………………………………………………………148
圖五十八 大腸桿菌(a) JM109 (b)XL 1蛋白質萃取溶液經快速蛋白質消化法,消化時間1小時………………………………………………………………………149
圖五十九 (a) 2個黃金葡萄球菌菌落直接置於MALDI target上及(b)黃金葡萄球菌蛋白質萃取液的MALDI質譜圖………………………………………………151
圖六十 大腸桿菌以電噴灑方式直接收集在樣品平台上, 直接加入適當基質進入MALDI分析……………………………………………………………………………………152
圖六十一 (a)大腸桿菌由電噴灑方式點在樣品平台上, 直接加入基質進MALDI分析 (b)大腸桿菌培養液(牛肉湯營養液)的質譜圖 (c)大腸桿菌蛋白質萃取液的MALDI圖…………………………………………………………………………153

表 目 錄
表一 不同溶劑的表面張力及產生電噴灑所需的施加電壓Von…………………51
表二 鹼土金屬及金屬水合離子的自由能…………………………………………55
表三 各金屬的物理特性……………………………………………………………87
表四 血管收縮素II的MS/MS 片段………………………………………………99
表五 一些常用於蛋白質體分析的蛋白脢………………………………………115
表六 MALDI經常使用的基質……………………………………………………120
表七 肌紅蛋白經Trypsin digestion的胜肽質量表………………………………145
表八 大腸桿菌及黃金葡萄球菌的蛋白質萃取物所得胜肽質量表……………150
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