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研究生:廖阿全
研究生(外文):A-Chuan Liao
論文名稱:PEG/PLGA/PEG水膠高分子的製備與其藥物釋放的研究
論文名稱(外文):Studies of PEG/PLGA/PEG Based Drug Delivery System
指導教授:黃義侑黃義侑引用關係
學位類別:碩士
校院名稱:國立臺灣大學
系所名稱:醫學工程學研究所
學門:工程學門
學類:綜合工程學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2004
畢業學年度:92
語文別:中文
論文頁數:53
中文關鍵詞:水膠聚甘純酸可分解性
外文關鍵詞:hydrogelPLGAbiodegradable
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摘要

水膠在製程上,可以避免化學溶劑而使用大量的水,富含水的特性與活體組織相近,因此可應用在低分子量親油性藥物、親水性藥物的藥物傳輸及不穩定生物分子的傳輸如蛋白質、基因、細胞固定與組織工程上。另外水膠在材質上可同時具備生物相容性與生物可分解性,則可進一步應用於體內實驗上。

本研究利用生物可分解材料合成PEG-PLGA-PEG水膠高分子,此水膠在低溫成液狀可包覆親水性藥物,在人體溫度時成凝膠,而其相變化的反應時間快,不會產生burst的現象。在使用時可直接注入至人體,在人體內定型(in situ),可免於外科手術,且藥物釋放後亦不需開刀手術取出,可直接由人體排出。

此種材料稱之為溫度敏感型水膠,文獻上以micelles方式進行相變化形成gel,如商品化的pluronic、tetronics都是類似的材料,其主要是具有疏水性的官能基,如甲基(methyl)、乙基(ethyl) 於分子結構內。利用溫度的不同,造成溶解度的差異形成相變化。

本研究首先利用總體聚合反應合成PEG-PLGA-PEG水膠高分子,並做為藥物傳輸的載體。利用tube reverse 的方式繪製sol-gel 的相變化圖,並包覆親水性藥物萬古黴素(vancomycin),在人體溫度37℃下,觀察其藥物釋放曲線。

另比較在33℃及40℃下親水性藥物萬古黴素(vancomycin)藥物釋放曲線的不同,並利用焦油腦(pyrene)在極性環境下螢光強度會增大的特性,在不同溫度與濃度下,觀察其螢光強度變化並探討其高分子的結構與形成凝膠的原理。
Abstract

Hydrogels are capable of containing large amounts of water and resemble nature living tissue so it can be used in drug delivery for low molecular hydrophobic drugs, hydrophilic drugs, peptides, proteins and genes, and can be used as scaffold in tissue engineering. Due to its biocompatibility and biodegradablility, hydrogels could be easily applied in in vivo experiments.

This research is to synthesize PEG-PLGA-PEG triblock copolymer with the polyethylene glycol and poly(lactide-co-glycolide). This polymers is gel in body temperature and solution in room temperature. It can be used as an implantable drug delivery system which no any surgical operation is needed after drug depleted. The polymers can also be completely metabolized.

These polymers are called temperature-sensitive hydrogels. They are formed by the phase transformation of micelles, the same mechanism as that of pluronics and tetronics. Different temperature makes the solubility change due to the methyl and ethyl functional organic group.

PEG-PLGA-PEG triblock copolymer were synthesized by bulk reaction. The characteristics of polymers were validated by H-NMR. Sol-gel phase diagrams were established by the tube reverse method. Vancomycin in vitro release was conducted in 37℃.Comparing the drug delivery curve verse with the different temperature at 32℃ and 40℃, we proposed a gelation mechanism of these copolymer gels.
目錄

中文摘要 Ⅰ
英文摘要 Ⅱ
目錄 Ⅲ
圖索引 Ⅶ

第一章 緒論

1-1 研究背景 1
1-2 PEG-PLGA-PEG triblock copolymer 2
1-2-1 發展由來 2
1-2-2 材料的組成 2
1-2-3 材料特性與優點 3
1-2-4 材料的組成與sol-gel相圖 5
1-2-5 材料的sol-gel物理特性 8
1-2-6 材料的裂解行為 8
1-2-7 材料的應用 10
1-3 雙性嵌段共聚物(Amphiphilic block copolymer) -12
1-3-1 雙性嵌段共聚物的分類 12
1-3-2 雙性嵌段共聚物的型態 13
1-3-3 雙性嵌段共聚物在溶液中的行為 14
1-3-4 triblock copolymer於水溶液形成micelle的方式 14
1-3-5 影響triblock 形成micelle的因素 16
1-4 Micelles and gelation in triblock copolymer 17
1-4-1凝膠(gel)與水膠(hydrogel)的定義 17
1-4-2 微胞(micelles)與形成凝膠(gel)的關係 17
1-4-3凝膠的條件 18
1-4-4微胞(micelles)結構與溫度的關係 18
1-4-5凝膠(gel)結構的破壞探討 19
1-4-5-1極性與氫鍵 19
1-4-5-2 Micelles形狀 19
1-4-5-3 PEO 與 gel 19
1-5 測量CMC與CGC的方法 20
1-5-1測量臨界微胞濃度(CMC)的方法 20
1-5-2測量臨界凝膠溫度(CGT)的方法 20
1-6 萬古黴素(vancomycin)21
1-7 研究目的 22

第二章 實驗設備與方法

2-1 實驗藥品 23
2-2 實驗儀器 24
2-3 實驗方法與步驟 25
2-3-1 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的合成反應式 25
2-3-1-1 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的合成步驟 26
2-3-1-2 結構與分子量測定 27
2-3-1-3 計算數目平均分子量的方法 28
2-3-2 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的gelation point量測 29
2-3-3 利用焦油腦研究PEG-PLGA-PEG水膠高分子的溶液行為 29
2-3-3-1 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的溶液行為 29
2-3-3-2 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的gelation行為 30
2-3-4 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的藥物釋放 30
2-3-4-1 檢量線的測定 30
2-3-4-2 Vancomycin 穩定度測試 30
2-3-4-3 PEG-PLGA-PEG水膠高分子在37℃下包覆vancomycin的藥物傳輸實驗(drug delivery)31
2-3-4-4 PEG-PLGA-PEG水膠高分子在33℃及40℃下包覆vancomycin的藥物傳輸實驗(drug delivery)31

第三章 結果與討論

3-1 PEG-PLGA-PEG 水膠高分子的製備 32
3-1-1 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的反應元素NMR圖譜分析結果 32
3-1-2 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的純化 33
3-1-3 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的結構NMR圖譜分析結果 33
3-1-4 PEG-PLGA-PEG水膠高分子的數目分子量計算結果 34
3-2 PEG-PLGA-PEG 水膠高分子在水溶液中的特性 39
3-2-1 PEG-PLGA-PEG 水膠高分子的sol-gel相圖 39
3-2-2 PEG-PLGA-PEG 水膠高分子不同時間的混雜(blend)結果 40
3-2-3 PEG-PLGA-PEG 水膠高分子的特性與植入藥物傳輸 41
3-2-4 利用螢光研究PEG-PLGA-PEG水膠高分子在溶液中行為 41
3-2-5 利用螢光研究PEG-PLGA-PEG水膠高分子gelation的結果 43
3-3 PEG-PLGA-PEG 水膠高分子在藥物傳輸的應用 45
3-3-1 Vancomycin標準曲線的建立 45
3-3-2 Vancomycin在人體37℃下的藥物釋放 47
3-3-3 Vancomycin在32℃及40℃的靜態藥物釋放 47
3-3-4 Vancomycin在32℃、37℃、40℃下的藥物釋放 48

第四章 結論 50

參考資料 51

圖索引

圖1-1:不同PEG分子量,同PLGA分子量相圖 6
圖1-2:不同PLGA比例,同分子量相圖 6
圖1-3:不同PLGA分子量同組成比例相圖 7
圖1-4:不同添加物對sol-gel曲線的影響 7
圖1-5:triblock組成隨時間的變化圖 9
圖1-6:triblock分子量隨時間的變化圖 9
圖1-7:keptoprofen 釋放與時間關係圖 10
圖1-8:spironolactone釋放與時間關係圖 10
圖1-9:block copolymer的種類 13
圖1- 10 : amphiphilic block copolymer 13
圖1-11:界面活性劑在不同環境下的幾何形狀圖 15
圖1-12:triblock 的微胞結構圖 14
圖1-13:微胞與溫度關係圖 17
圖1-14:微胞與溫度及濃度關係圖 17
圖1-15:E40B10溫度與濃度關係圖 18
圖1-16:萬古黴素(vancomycin)化學結構圖 21
圖3-1:DL-LA單體之NMR圖譜 35
圖3-2:MPEG之NMR圖譜 35
圖3-3:Lactic acid之NMR圖譜 36
圖3-4:純Stannous octoate 之NMR 圖譜 36
圖3-5:純HMDI之NMR圖譜 37
圖3-6:未添加DLLA單體之diblock(PEG-PLGA)NMR圖譜 37
圖3-7:添加DLLA單體後diblock(PEG-PLGA)之NMR圖譜 38

圖3-8:triblock copolymer (MPEG-PLGA-MPEG) 之NMR 圖譜 38
圖3-9:PEG-PLGA-PEG(分子量550-3092-550)sol-gel轉變相圖 39
圖3-10:pyrene 在PEG-PLGA-PEG水膠高分子水溶液中不同濃度之螢光光譜圖 42
圖3-11:pyrene在30﹪PEG-PLGA-PEG水膠高分子水溶液中不同溫度之螢光光譜圖 44
圖3-12 : Vancomycin 標準校正曲線圖 46
圖3-13 : Vancomycin隨時間的變化圖 46
圖3-14:Vancomycin 37度藥物釋放圖 49
圖3-15:Vancomycin 32度及40度藥物釋放圖 49
參考資料
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