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研究生:林世昌
研究生(外文):Shih-Chang Lin
論文名稱:chondroitinsulfate高分子前驅藥之合成與性質探討
論文名稱(外文):Synthesis and characterization of chondroitin sulfate macromolecular prodrug
指導教授:王麗芳王麗芳引用關係
指導教授(外文):Li-Fang Wang
學位類別:碩士
校院名稱:高雄醫學大學
系所名稱:醫藥暨應用化學系碩士班
學門:醫藥衛生學門
學類:藥學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2005
畢業學年度:93
語文別:中文
論文頁數:83
中文關鍵詞:非含類固醇抗發炎藥結腸標的硫酸化軟骨素
外文關鍵詞:colon-specificNSAIDschondroitin sulfate
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Ibuprofen、ketoprofen和naproxen為非含類固醇的抗發炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 被廣泛用在控制風濕病所引起的發炎與疼痛,而chondroitin sulfate多醣体為S/DMOAD (structure/ disease modifying anti-osteroarthritis drug)之翹楚,並具結腸標的之功能。若能將NSAID與Chondroitin sulfate結成一体,對於抗發炎作用將會有增強效果並且也解決長期使用NSAID藥物後引起腸胃潰瘍之副作用問題。本研究利用N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) 為縮合劑,將模型藥ibuprofen、ketoprofen和naproxen以polyethylene glycol (PEG) 為隔離基 (spacer) 接枝到Chondroitin sulfate鏈上,控制反應條件將可合成一系列不同藥物取代程度之高分子前驅藥,以HPLC分析此類前驅藥在pH 7.4緩衝溶液下之藥物水解動力學,並探討在酯水解酶 (esterase) 和硫酸化軟骨素水解酶 (chondroitinase) 存在下對前驅藥的水解催化作用,期望此高分子前驅藥能達到延遲藥物釋放及結腸標的效果。
Ibuprofen, ketoprofen and naproxen are non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs) for controlling pain and inflammation in rheumatic diseases. Their main disadvantage is a relatively short plasma half-life, which results in a short activity duration and pronounced ulcerogenic potency. In order to overcome these problems, the potentially colon-specific chondroitin sulfate (ChS, one of the common-used S/DMOAD) will be linked with ibuprofen, ketoprofen and naproxen using PEG as a spacer. The PEG-drug adducts will be synthesized using 1,1’-carbonyldiimidazole as a coupling reagent followed by the reaction with chondroitin sulfate in dilute concentration via N-ethyl-N”-(3-dimethyl-aminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (EDAC) as a conjugated agent. The various degrees of drug substitution on ChS will be characterized and their enzymatic cleavage by chondroitinase will be studied by GPC. Moreover, the free drugs released from these drug-linked ChS will be evaluated in the presence of esterase, chondroitinase or both by HPLC.
目錄
圖目錄………………………………………………………………… IV
表目錄 ……………………………………………………………… VIII
中文摘要 ………………………………………………………………IX
英文摘要……………………………………………………………… X
第一章 序論……………………………………………………………1
第二章 文獻回顧………………………………………………………3
2-1 聚合物在結腸降解的投藥形式設計 ………………………… 3
2-1-1 glycosides當作輔藥的結腸投藥系統…………………… 3
2-1-2 前驅藥 …………………………………………………… 4
2-1-3 基質或包覆方法製成的藥錠 …………………………… 5
2-1-4 利用聚醣體做為覆膜材料 ……………………………… 5
2-2 水溶性高分子前驅藥的設計 ………………………………… 6
2-2-1 可被結腸內酵素分解的醣類高分子載體之介紹 ……… 7
2-2-1-1 Cyclodextrin 組成物 …………………………………7
2-2-1-2 Dextran 組成物……………………………………… 9
2-2-1-3 Chondroitin sulfate或其他醣類之高分子前驅藥 … 10
2-2-2 非醣類高分子NSAID前驅藥……………………………11
2-3 PEG的性質介紹……………………………………………… 13
2-4 Chondroitin sulfate之介紹與生物醫學上的應用…………… 16
2-5 三種非類固醇抗發炎藥物 (NSAIDs) 簡介…………………19
2-6 研究動機與目的……………………………………………… 20
第三章 實驗方法…………………………………………………… 22
3-1 實驗藥品……………………………………………………… 22
3-2 儀器…………………………………………………………… 23
3-3 Drug-PEG之合成 …………………………………………… 24
3-3-1 Ibu-PEG之合成 ………………………………………… 26
3-3-2 Keto-PEG之合成…………………………………………26
3-3-3 Nap-PEG之合成………………………………………… 26
3-4 Drug-CHS之合成 …………………………………………… 26
3-4-1 Ibu-ChS之合成 ………………………………………… 28
3-4-2 Keto-ChS之合成………………………………………… 28
3-4-3 Nap-ChS之合成………………………………………… 29
3-5 以HPLC求得藥物濃度檢量線……………………………… 29
3-6 高分子前驅藥在pH 7.4及pH 1.2緩衝溶液的水解………… 30
3-7 高分子前驅藥的酵素催化水解……………………………… 30
3-7-1 Esterase對前驅藥的催化水解……………………………31
3-7-2 Chondroitinase對前驅藥的催化水解…………………… 31
3-7-3 Esterase和Chondroitinase對前驅藥的催化水解……… 31
3-8 GPC分析Chondroitinase對Keto-ChS的降解情形………… 32
第四章 結果與討論………………………………………………… 33
4-1 製備Drug-PEG ……………………………………………… 33
4-1-1 製備Ibu-PEG …………………………………………… 33
4-1-2 製備Keto-PEG……………………………………………34
4-1-3 製備Nap-PEG ……………………………………………34
4-2 製備Drug-ChS…………………………………………………35
4-2-1 製備Ibu-ChS …………………………………………… 35
4-2-2 製備Keto-ChS ……………………………………………40
4-2-3 製備Nap-ChS …………………………………………… 41
4-3 高分子前驅藥的水解………………………………………… 43
4-3-1 高分子前驅藥在pH 7.4之緩衝溶液的水解…………… 47
4-3-2 高分子前驅藥的酵素催化水解………………………… 49
4-4 GPC分析Chondroitinase對Keto-ChS的降解情形 …………57
第五章 結論………………………………………………………… 62
第六章 參考文獻…………………………………………………… 63
附錄…………………………………………………………………… 70


圖目錄
圖1 高分子前驅藥合成模型 ……………………………………… 7
圖2 Cyclodextrin-biphenylacetic acid 組成物 …………………… 9
圖3 Dexamethasone-Dextran 組成物,其中箭號1表示為
dextranase作用的位置,箭號2表示為esterase作用的位置… 11
圖4 (a)為Sulphasalazine前驅藥 (b)為Olsalazine前驅藥 ……… 13
圖5 硫酸化軟骨素之結構圖 ……………………………………… 17
圖6 硫酸化軟骨素結合NSAID藥物之模型圖 ………………… 21
圖7 (a) ibuprofen (b) Ibu-PEG之FT-IR光譜圖…………………… 36
圖8 (a) ketoprofen (b) Keto-PEG之FT-IR光譜圖………………… 37
圖9 (a) naproxen (b) Nap-PEG之FT-IR光譜圖…………………… 38
圖10 (a) ChS (b) Ibu-ChS (c) Keto-ChS (d) Nap-ChS之FT-IR光譜
圖……………………………………………………………… 39
圖11 高分子前驅藥的水解途徑 ……………………………………44
圖12 Ketoprofen、Keto-PEG及Keto-ChS在37℃、pH 7.4之tris
緩衝溶液下,於時間零時未加酵素的情況下之HPLC層析
圖………………………………………………………………45
圖13 (a) 藥物ketoprofen之UV-Vis吸收圖。(b) HPLC偵測高分
子前驅藥在37℃、pH 7.4 tris緩衝溶液之下,經過一天後
的水解圖………………………………………………………46
圖14 三種高分子前驅藥Ibu-ChS-65、Keto-ChS-56及Nap-ChS-
66在37℃、pH 7.4之tris緩衝溶液下,水解之藥物釋放 圖…………………………………………………………… 48
圖15 Keto-ChS-56及Keto-PEG高分子前驅藥在37℃、pH 7.4之tris緩衝溶液下,藥物釋放百分率……………………………… 50
圖16 Keto-ChS-56高分子前驅藥在37℃、pH 7.4及pH 1.2緩衝溶液下,藥物釋放百分率……………………………………… 51
圖17 Ibu-ChS-65高分子前驅藥在37℃、pH 7.4之tris緩衝溶液
下,及兩種酵素esterase與chondroitinase之催化水解藥物
釋放圖…………………………………………………………52
圖18 Keto-ChS-56高分子前驅藥在37℃、pH 7.4之tris緩衝溶液
下,及兩種酵素esterase與chondroitinase之催化水解藥物
釋放圖 ……………………………………………………… 53
圖19 Nap-ChS-66高分子前驅藥在37℃、pH 7.4之tris緩衝溶液
下,及兩種酵素esterase與chondroitinase之催化水解藥物
釋放圖 ……………………………………………………… 54
圖20 三種高分子前驅藥在37℃、pH 7.4之tris緩衝溶液下,藥物釋放百分率 …………………………………………… 56
圖21 不同藥物取代程度之高分子前驅藥及ChS未加入chondroitinase,在37℃、pH 7.4之tris緩衝溶液下之
GPC分析圖 ………………………………………………… 58
圖22 高分子前驅藥Keto-ChS-56加入chondroitinase在37℃、
pH 7.4之tris緩衝溶液下之GPC分析圖…………………… 59
圖23 Chondroitinase對不同藥物取代之高分子前驅藥Keto-ChS及 ChS在37℃、pH 7.4之tris緩衝溶液下,分子量隨時間的
降解關係圖…………………………………………………… 60
圖1S Ibu-PEG的1H-NMR光譜圖………………………………… 71
圖2S Ibu-PEG的13C-NMR光譜圖………………………………… 72
圖3S Keto-PEG的1H-NMR光譜圖……………………………… 73
圖4S Keto-PEG的13C-NMR光譜圖……………………………… 74
圖5S Nap-PEG的1H-NMR光譜圖………………………………… 75
圖6S Nap-PEG的13C-NMR光譜圖………………………………… 76
圖7S ChS的1H-NMR光譜圖 ………………………………………77
圖8S Ibu-ChS的1H-NMR光譜圖………………………………… 78
圖9S Ibu-ChS的13C-NMR光譜圖 ……………………………… 79
圖10S Keto-ChS的1H-NMR光譜圖 ………………………………80
圖11S Keto-ChS的13C-NMR光譜圖……………………………… 81
圖12S Nap-ChS的1H-NMR光譜圖…………………………………82
圖13S Nap-ChS的13C-NMR光譜圖 ………………………………83



表目錄
表1 三種非類固醇抗發炎藥物的全名及結構 …………………… 20
表2 NMR之peak積分面積與藥物取代莫耳百分比對照表……… 42
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