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臺灣博碩士論文加值系統

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研究生:黃淑婷
研究生(外文):Shu-Ting Huang
論文名稱:UK-1類衍生物之合成與抗癌活性評估
論文名稱(外文):Synthesis and Anticancer Evaluation of UK-1 Derivatives
指導教授:陳清漂
指導教授(外文):Chinpiao Chen
學位類別:碩士
校院名稱:國立東華大學
系所名稱:化學系
學門:自然科學學門
學類:化學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2005
畢業學年度:93
語文別:中文
論文頁數:310
外文關鍵詞:bis(benzothiazoles)UK-1bis(benzimidazoles)bis(benzoxazoles)
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UK-1經由文獻報導發現它具有很好的生物活性,且可能是作用於DNA的第II型拓樸異構轉化酶(Topoisomerase-II)之專一性抑制劑的抗腫瘤藥物。Topoisomerase-II可以抑制DNA的複製和轉錄,而UK-1之抗腫瘤機制是與topoisomerase-II結合,抑制topoisomerase-II,誘導單股DNA產生缺陷,導致DNA無法複製造成細胞死亡而使腫瘤縮小。
從文獻上也得知若化合物含有benzimidazole、benzoxazole與benzothiazole的結構也具有相當好的生物活性。因此合成UK-1的中間產物與其類似物,並且做生物活性測試評估。首先改變UK-1結構上的雜環原子,其次更改其官能基。
最後合成出目標物41、42、43、76、92與UK-1,在合成的過程中應用下列反應如酯化、皂化、硝化、氫化、偶合反應以及合環脫水反應。在合成化合物92時因含硫醇基和胺基之起始物無法購得,因此運用其它化合物合成。另外在合成含bis(benzoxazole)的化合物76與UK-1中,使用釵h不同的合環脫水條件,雖然都是bis(benzoxazole)的結構,但是所使用的條件卻是截然不同。
經由初步活性測試結果發現化合物40對於癌細胞線A-549、RD、BFTC-905、MES-SA都具有很好的抑制生長活性。同時化合物40對子宮頸癌細胞C33A 和 Hela也具有增強放射性治療效果,在濃度50 μg/mL時抑制率為80%。
UK-1 has been reported to exhibit very potent biological activity. It was also found to inhibit human DNA topoisomerase II. Topoisomerase II is a nuclear enzyme that is important in DNA replication, transcription and cell division. The compounds that suppress the action of this enzyme are highly cytotoxic and are therefore of particular interest as potential anticancer drugs.
Many studies have found that compounds that contain benzimidazole,benzoxazole and benzothiazole skeleton exhibit good biological activities. Accordingly, various UK-1 analogues and their intermediates were synthesized and their biological activities evaluated. The UK-1 analogues were obtained by altering the heteroatom and the functional groups of UK-1.
Finally, compounds 41, 42, 43, 76, 92 and UK-1 were synthesized. In the synthesis of these compounds several reactions were used, including esterification, saponification, nitration, hydrogenation, coupling and ring closure dehydration. The starting material for preparing compound 92, which is not commercial available, contains thiol and amino groups. Numerous alternative methods have been tried to prepare this starting material, but the preparation is difficult. Additionally, different ring closure dehydration condition were used in the synthesis of bis(benzoxazoles) 76 and UK-1. Although they have the same bis(benzoxazole) skeleton, actually the reaction conditions differ entirely.
Fortunately, compound 40 very effectively inhibits the growth of cell line A-549, BFTC-905, RD and MES-SA. It simultaneously enhances the inhibition of colony formation of C33A and Hela by up to 80% in the radiotherapy.
中文摘要………………………………………………………………………... i
英文摘要………………………………………………………………………. iii
謝誌…………………………………………………………………………….. v
總目錄…………………………………………………………………………. vi
圖目錄………………………………………………………………………......ix
表目錄…………………………………………………………………………...x
縮寫符號對照表………………………………………………………………..xi
第一章 序論…………………………………………………………………… 1
1.1 前言………………………………………………………………………... 1
第二章 文獻探討……………………………………………………………… 5
2.1 UK-1來源與生物活性…………………………………………………….. 5
2.2 化合物結構上含有benzimidazole、benzoxazole與benzothiazole的生
物活性探討………………………………………………………………… 6
2.2.1 化合物結構含benzimidazole的生物活性探討………………………... 6
2.2.2 化合物結構含benzoxazole的生物活性探討………………………….. 8
2.2.3 化合物結構含benzothiazole的生物活性探討………………………… 9
2.3 合成benzimdazole的方法………………………………………………. 11
2.4 合成benzoxazole的方法………………………………………………… 13
2.5 合成benzothiazole的方法………………………………………………. 16
第三章 研究目的…………………………………………………………….. 19
第四章 結果與討論………………………………………………………….. 21
4.1 合成bis(benzimdazoles)…………………………………………………. 21
4.1.1 化合物41的逆合成分析………………………………………………. 21
4.1.2 合成化合物41………………………………………………………….. 21
4.2 合成UK-1………………………………………………………………... 26
4.2.1 化合物51逆合成分析…………………………………………………. 26
4.2.2 UK-1的逆合成分析……………………………………………………. 27
4.2.3 合成化合物UK-1……………………………………………………… 28
4.3 合成bis(benzoxazoles)…………………………………………………… 29
4.3.1 化合物68的逆合成分析………………………………………………. 29
4.3.2 合成化合物68………………………………………………………….. 30
4.3.3 合成化合物76………………………………………………………….. 32
4.4 合成bis(benzothiazoles)…………………………………………………. 33
4.4.1 化合物84的逆合成分析………………………………………………. 33
4.4.2 化合物84的合成.................................................................................... 34
4.5 活性測試評估……………………………………………………………. 40
4.5.1台灣大學醫學院生物活性篩選-測定抗癌作用(增強放射性治療效果)40
4.5.2 體外(in vitro)抗癌活性(anticancer activity)篩選-慈濟大學………….. 41
第五章 結論………………………………………………………………….. 42
第六章 實驗部份…………………………………………………………….. 44
6.1 一般實驗方法……………………………………………………………. 44
6.2 合成bis(benzimidazoles)………………………………………………… 46
6.3 合成UK-1………………………………………………………………... 59
6.4 合成bis(benzoxazoles) …………….………………………….........…… 67
6.5 合成bis(benzothiazoles)............................................................................. 77
參考文獻……………………………………………………………………… 85
附錄一 生物活性測試…………………………………………….……..…. 89
附錄二 x-ray實驗數據………………………………………………….…. 94
附錄三 化合物光譜圖…………………………………………………….. 117
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