處理多重檢定問題時，必須注重有效性及正確性，因此如何應用所得到的資料，增加更多有效資訊以完成檢定，並且準確判別出各檢定的真實情況，是值得關注研究的課題。以往的多重檢定程序，多針對多重檢定中所有檢定的p值，並尋找一個合適臨界切點(Threshold)，本文提出一個與以往多重檢定程序不同的想法，先引入混合模式(Mixture Model)的概念，進行多重檢定中對立假設為真的比例之估計，再將估計後所得到的資訊，藉由排序後之p值或貝氏因子(Bayes Factor)，以判別各個檢定是否顯著地拒絕虛無假設。本文也利用模擬研究，探討本文所提出之多重檢定方式與其他的多重檢定程序，於判別對立假設為真比例的準確情形，以及整體型一誤差與整體檢定力的表現；而由分析結果顯示，本文提出之方法，能夠較準確的估計出所有檢定中對立假設為真的比例；且利用此方式，在一般條件下，能夠稍加改善Bonferroni法與Benjamini-Hochberg程序分別於整體檢定力與整體型一誤差較為不佳的情況，而提供一個較中和且適當的判別決策。

Current research about multiple hypotheses testing has focused more on the development of strategies in order to increase the overall power. Most approaches try to identify a number when deciding the threshold for p values. If only a fixed proportion of the null hypotheses are true, then for each hypothesis, it may have a certain probability of being significant. Here I adopt the mixture model to account for the uncertainty. In other words, after considering the possibility of being true and false, the test statistic becomes a weighted average with the weight equals to the probability that the hypothesis is true. The value of the threshold is then determined based on the estimate of the proportion. This procedure can be applied to frequentisits’ approach using p values or Bayesians’ Bayes factors. Simulations studies are conducted to assess the performance of the proposed procedure and comparisons are made with the traditional Bonferroni’s procedure and Benjamini-Hochberg (BH) procedure. It appears that this proposal has a smaller overall type I error, and achieves almost the same power as BH procedure.

目 錄

第壹章、多重檢定的背景 (p.1)

第貳章、處理多重檢定的方法 (p.3)
第一節、符號定義 (p.4)
第二節、多重檢定的整體錯誤率 (p.6)
第三節、Bonferroni 方法 (p.13)
第四節、Benjamini-Hochberg(B-H)程序 (p.15)
第五節、一般處理多重檢定的步驟 (p.17)

第叁章、以混合模式處理多重檢定之程序概念 (p.19)
第一節、估計對立假設為真之比例 (p.22)
第一回、混合模式的概念 (p.22)
第二回、利用後驗分配的眾數估計 (p.25)
第三回、利用最大概似估計值估計 (p.27)
第二節、拒絕或接受虛無假設的決策 (p.29)
第一回、利用貝氏因子做決策 (p.30)
第二回、利用p值做決策 (p.32)

第肆章、以相關性研究(Association Study)為例 (p.36)
第一節、相關性研究之實例 (p.36)
第二節、利用本文提出的多重檢定方法處理相關性研究之實例(p.38)
第一回、估計有相關的單一核苷酸多型性之遺傳標誌的比例(p.38)
第二回、判斷何基因為有相關的單一核苷酸多型性之遺傳標誌(p.49)
第三節、利用本文提出的多重檢定方法處理相關性研究之實例(利用卡方獨立性檢定) (p.52)

第伍章、模擬分析 (p.57)
第一節、以混合模式處理多重檢定之程序表現 (p.58)
第二節、各種多重檢定程序之比較 (p.64)
第一回、對立假設為真的比例估計之比較 (p.64)
第二回、整體檢定力與整體錯誤率之比較 (p.71)
第三回、p值與貝氏因子之表現 (p.79)
第三節、貝氏因子於多重檢定中的表現 (p.81)

第陸章、討論建議與展望 (p.89)
第一節、討論與建議 (p.89)
第二節、未來展望 (p.92)

參考文獻 (p.95)

附錄

附錄一、利用變異數估計值取代變異數真實值之合理性 (p.97)
附錄二、整體型一錯誤與整體檢定力之模擬分析數據 (p.104)
附錄三、貝氏因子於多重檢定表現之模擬分析數據 (p.107)
附錄四、各多重檢定方法之估計與錯誤率數值計算程式 (p.108)
附錄五、各多重檢定程序估計對立假設為真比例比較之繪圖程式 (p.125)
附錄六、各多重檢定程序整體檢定力與整體型一誤差比較之繪圖程式 (p.127)
附錄七、貝氏因子切點值估計之繪圖程式 (p.131)
附錄八、p值與貝氏因子混合模式圖之繪圖程式 (p.133)
附錄九、p值與貝氏因子之關係圖繪圖程式 (p.135)
附錄十、λ的先驗分配、概似函數及後驗分配繪圖程式 (p.135)


表 目 錄

表 2.1 多重檢定符號定義表 (p.5)
表 4.1 第i個標誌基因之數目分配表 (p.52)
表 5.1 多重檢定中檢定的個數對估計對立假設為真比例之影響(p.59)
表 5.2 多重檢定中對立假設為真之比例大小對估計對立假設為真比例之影響(p.60)
表 5.3 實驗組與對照組之基因頻率差對估計對立假設為真比例之影響 (p.61)
表 5.4 實驗組人數與對照組人數對估計對立假設為真比例之影響(p.62)
表 5.5 λ參數先驗分配中的參數值(β)對估計對立假設為真比例之影響 (p.63)
表 5.6 多重檢定程序估計對立假設為真比例之準確度分析(p.67)


圖 目 錄

圖 2.1 一般處理多重檢定的步驟圖 (p.18)
圖 3.1 以混合模式處理多重檢定之程序概念流程圖 (p.21)
圖 3.2 多重檢定中各檢定統計量之混合模式 (p.24)
圖 3.3 多重檢定中p值的分佈圖 (p.34)
圖 4.1 λ的先驗分配、概似函數及後驗分配分佈圖 (p.47)
圖 5.1 多重檢定程序估計對立假設為真比例之準確度分析(p.66)
圖 5.2 對立假設為真的比例對多重檢定程序整體型一誤差之影響(p.72)
圖 5.3 對立假設為真的比例對多重檢定程序整體檢定力之影響(p.72)
圖 5.4 檢定個數對多重檢定程序整體型一誤差之影響 (p.74)
圖 5.5 檢定個數對多重檢定程序整體檢定力之影響 (p.74)
圖 5.6 實驗組和對照組的比例差對多重檢定程序整體型一誤差之影響 (p.76)
圖 5.7 實驗組和對照組的比例差對多重檢定程序整體檢定力之影響 (p.76)
圖 5.8 p值與貝氏因子之散佈圖 (p.79)
圖 5.9 貝氏因子(Bayes Factor)於多重檢定之分布情況 (p.82)
圖 5.10 對立假設為真之比例對貝氏因子切點值之影響 (p.84)
圖 5.11 檢定個數對本多重檢定程序中貝氏因子切點值之影響(p.85)
圖 5.12 實驗組和對照組之基因頻率差對貝氏因子切點值之影響 (p.88)

Benjamini, Y., and Hochberg, Y. (1995), ”Controlling the False Discovery Rate：a Practice and Powerful Approach to Multiple Testing”, Journal of the Royal Statistical Society, Ser. B, 57, 289-300.

Benjamini, Y., and Hochberg, Y. (2000), “On the Adaptive Control of the False Discovery Rate in Multiple Testing With Independent Statistics”, Journal of Education and Behavioral Statistics, 25, 60-83.

Benjamini, Y., Yekutieli, D. (2001), “The Control of The False Discovery Rate in Multiple Testing under Dependency”, Annals of Statistics, 29, 1165-1188.

Benjamini, Y., Yekutieli, D. (2005), “False Discovery Rate－Adjusted Multiple Confidence Intervals for Selected Parameters”, Journal of the American Statistical Association, 100, 71-81.

Berger, J.O., Boukai, B., and Wang, Y. (1997), “Unified Frequentist and Bayesian Testing of a Precise Hypotheses”, Statistical Science, 12, 133-160.

Casella, G., and Berger, R. L. (2001), Statistical Inference, CA: Duxbury.

Davison, A.C.(2003), Statistical Models, Chap. 11, 565-644, Cambridge University Press.

Finner, H., and Roters, M. (2002), “Multiple Hypotheses Testing and Expected Number of Type I Errors”, The Annals of Statistics, 30, 220-238.

Genovese, C., and Wasserman, L. (2002), ”Operating Characteristics and Extensions of The False Discovery Rate Procedure”, Journal of the Royal Statistical Society, Ser. B, 64, 499-517.

Genovese,C., and Wasserman, L., (2004), ”A Stochastic Process To False Discovery Rate”, The Annals of Statistics, 32, 1035-1061.

Hsueh, H. M., Chen, J. J., and Kodell, R. L. (2003), “Comparison of Methods for Estimating the Number of True Null Hypotheses in Multiple Testing”, Journal of Biopharmaceutical Statistics, 13, 675-689.

McLachlan,G. J., and Basford, K. E. (1988), Mixture Models, New York and Basel: Marcel Dekker, Inc.

Roeder, K., and Wasserman, L. (1997), “Practical Bayesian Density Estimation Using Mixtures of Normals”, Journal of the American Statistical Association, 92, 894-902.

Storey, J. D. (2002), “A direct approach to false discovery rates”, Journal of the Royal Statistical Society, Ser. B, 64, 479-498.

Storey, J. D. (2003), “The Positive False Discovery Rate: A Bayesian Interpretation And The q-Value”, The Annals of Statistics, 31, 2013-2035.

Toothaker, L. E. (1993), Multiple Comparison Procedures, Newbury Park, CA: Sage.

Tsai, C. A., Hsueh, H. M., and Chen, J. J. (2003), ”Estimation of False Discovery Rates in Multiple Testing: Application to Gene Microarray Data”, Biometrics, 59, 1071-1081.

Wasserman, L. (2000), “Asymptotic Inference for Mixture Models Using Data-Dependent Priors”, Journal of the Royal Statistical Society, Ser. B, 62, 159-180.