臺灣博碩士論文加值系統

對於青光眼患者所開立的處方物多以Timolol來降低患者眼壓；而現今治療青光眼最新藥物為Latanoprost。是一種前列腺素 F2α的衍生物，藉由增加眼房水液之流出量來減少眼壓。
本研究乃將具有合併治療法的處方，其結合減少房水生成的Timolol成分與增加房水由葡萄膜鞏膜通路排出的Latanoprost成分，進行分析方法的確效及容器安定性試驗之探討。
分析方法確效之執行乃參照US pharmacopoeia含量分析方法確效之指標及衛生署制定分析方法確效指導手冊之規定，進行本分析方法對於處方成分Latanoprost含量分析準確性及專一性。
容器安定性試驗，乃採用歐盟藥品評估法規中的ICH Q1A（R2）（Stability Testing Guidelines：Stability Testing of New Drug Substances and Products）規範進行安定性試驗，以評估各眼藥水容器供應商所提供的無菌LDPE材質容器，於5℃±3℃（2~8℃）╱
25℃±2℃60％±5％RH條件下執行180天的安定性。
研究Latanoprost成分的退化曲線，推定其有效期間並判定最佳安定性之眼藥水容器供應商，以確保藥品具有效性及安全性。
Latanoprost安定性除受外在環境因素：溫度、濕度等影響外，容器充填材質及容器吸附明確的對其安定性為主要影響因素。
近代容器供應商之無菌LDPE材質容器，對Latanoprost具有最佳的安定性。

Timolol is an effective ocular hypotensive agent to patients with glaucoma. The latest treatment of glaucoma is Latanoprost. Latanoprost, a prostaglandin F2α analogue, is a selective prostanoid FP receptor agonist, which exerts its function by increasing the uveoscleral outflow to reduce ocular hypertension.
This study applies the prescription that provides the combination treatment, which reduces the aqueous humor by using Timolol and increases the aqueous humor from uveoscleral outflow by using Latanoprost. Therefore, the study applies Analysis Method Validation and Container Stability to experiment the research.
The execution of Analysis Method Validation consults the standard of Assay of analysis Method Validation produced by US pharmacopoeia and the guideline booklet of Analysis Method Validation produced by The Department of Health. This study is using the Analysis Method Validation to experiment the accuracy and specificity of the quantity container of Latanoprost.
The experiment of Container Stability applies the standard of ICH Q1A（R2）（Stability Testing Guidelines：Stability Testing of New Drug Substances and Products）produced by The European Agency for the Evaluation of Medicinal to test its stability. The purpose to test its stability is to estimate the sterilized Low Density Polyethylene （LDPE） containers, which are provided by eye drops of container suppliers, can be stable within 5℃±3℃（2~8℃）╱ 25℃±2℃60％±5％RH (Relative Humidity) under 180 days.
Within the study, we experiment the degenerating curve of Latanoprost to infer its term of validity and to judge which eye drops of container supplier that possesses the best stability in order to make sure that the medicine has both validity and stability.
Besides the external environment factors, such as temperature, humidity, the stability of Latanoprost will be mainly affected by the material and the absorption of the containers. Lately, the material of sterilized Low Density Polyethylene （LDPE） containers, provided by eye drops of container suppliers, provides the most stable condition to Latanoprost.

目錄
摘要 I
Abstract III
誌謝 VI
目錄 VII
表目錄 XII
圖目錄 XV
第一章 緒論 1
1.1 研究背景 2
1.1.1 眼睛的構造 2
1.2.1 青光眼的定義，青光眼的分類 3
1.2 研究目的 9
1.2.1 Latanoprost的特性及治療效果 10
1.2.2 Timolol Maleate的特性及作用 10
第二章 文獻檢閱 12
2.1 治療青光眼常用藥物分類 12
2.2 複方處方設計-合併使用Latanoprost ＆ Timolol Maleate 14
2.3 比較Latanoprost及Timolol Maleate作用於前列腺素優異 15
2.4 合併使用Latanoprost＆Timolol Maleate的優點 17
2.5 分析方法確效指標定義 17
2.6 Latanoprost容器安定性試驗及有效期限 19
2.7 藥品的安定性及有效期限 20
第三章 實驗藥品與設備 22
3.1 複方青光眼點眼液劑處方設計 22
3.2 單方青光眼點眼液劑處方設計 22
3.3 分析方法確效實驗裝置及器材 23
3.3.1 分析Latanoprost所需之藥品 23
3.3.2 分析Timolol Maleate所需之藥品 23
3.3.3 分析Acid of Latanoprost所需之藥品 24
3.3.4 儀器設備 24
3.4 分析條件 25
3.4.1 Latanoprost含量分析之程序與條件 25
3.4.2 Timolol Maleate含量分析之程序與條件 27
3.4.3 Acid of Latanoprost含量分析之程序與條件 29
3.5 分析方法確效指標值之規定 31
3.6 其他分析方法指標值之規定 32
3.7 容器安定性試驗實驗裝置及器材 32
3.8 容器安定性試驗之試驗樣品 35
3.9 容器安定性試驗之容器材質 36
3.10 容器安定性試驗貯存條件及時間 37
第四章 分析方法確效及容器安定性試驗 38
4.1 Latanoprost分析方法確效試驗 38
4.2 Timolol Maleate分析方法確效試驗 45
4.3 Acid of Latanoprost分析方法試驗 52
4.4 條件一：5℃±3℃下第0~180天Latanoprost容器安定性分析 54
4.5 條件二：25℃±2℃/60﹪±5﹪RH下第0~180天Latanoprost容器安定性分析 56
4.6 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下四種容器材質的安定性評估 58
4.6.1 四種容器材質於條件一:5℃±3℃、條件二:25℃±2℃/60﹪±5﹪RH下第0~180天Reference Standard之Latanoprost容器安定性變化 58
4.6.2 四種容器材質於條件一:5℃±3℃、條件二:25℃±2℃/60﹪±5﹪RH下第0~180天Reference Standard之pH值 61
4.6.3 四種容器材質於條件一:5℃±3℃、條件二:25℃±2℃/60﹪±5﹪RH下第0~180天Test Sample之Latanoprost容器安定性變化 62
4.6.4 四種容器材質於條件一:5℃±3℃、條件二:25℃±2℃/60﹪±5﹪RH下第0~180天Test Sample之pH值 64
第五章 實驗結果 65
5.1 Latanoprost分析方法確效試驗合格指標值 65
5.2 Timolol Maleate分析方法確效試驗合格指標值 68
5.3 其他分析方法試驗合格指標值 71
5.4 四種容器材質最佳儲存安定性期限 72
5.4.1 First-order Equation 72
5.4.2 Arrhenius Equation 72
5.4.3 有效期限之估算 73
5.4.4 容器材質NO.1 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限之估算 74
5.4.5 容器材質NO.2 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限之估算 78
5.4.6 容器材質NO.3 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限之估算 80
5.4.7 容器材質NO.4 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限之估算 82
5.4.8 四種容器材質 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限估算歸納 84
第六章 結論 85
6.1 Latanoprost分析方法確效驗證結論 85
6.2 Timolol Maleate分析方法確效驗證結論 85
6.3 Latanoprost於常溫度下的不安定性 86
6.4 單方青光眼點眼液劑處方最佳安定性容器材質 87
6.5 複方青光眼點眼液劑處方最佳安定性容器材質 88
6.5.1 複方青光眼點眼液劑兩主成分交互干擾推論 89
6.6 容器材質NO.1安定性結論 90
6.7 容器材質NO.2安定性結論 91
6.8 其它結論 92
參考文獻 94

表目錄
表1.2.1.1青光眼分類表 7
表2.1.1 治療青光眼常用藥物分類表 12
表3.1.1複方青光眼點眼液處方成分設計含量 22
表3.2.1單方青光眼點眼液處方成分設計含量 22
表3.9.1容器安定性試驗之容器材質 36
表3.10.1安定性試驗貯存條件及時間 37
表4.4.1 5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH第0天Latanoprost容器安定性分析 54
表4.4.2 5℃±3℃第0~180天Latanoprost容器安定性分析 54
表4.5.1 25℃±２℃/60﹪±5﹪第0~180天Latanoprost容器安定性分析 56
表4.6.1.1 四種容器材質對Reference Standard之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下的容器安定性分析 59
表4.6.2.1 四種容器材質對Reference Standard之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下之PH值 61
表4.6.3.1 四種容器材質對Test Sample之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下的容器安定性分析 62
表4.6.4.1 四種容器材質對Test Sample之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下之PH值 64
表5.1.1 Latanoprost分析方法確效試驗－各項指標值數據 65
表5.1.2 Latanoprost分析方法確效試驗－線性數據 66
表5.1.3 Latanoprost分析方法確效試驗－回收率數據 68
表5.2.1 Timolol Maleate分析方法確效試驗－各項指標值數據 68
表5.2.2 Timolol Maleate分析方法確效試驗－線性數據 69
表5.2.3 Timolol Maleate分析方法確效試驗－回收率數據 71
表5.3.1 其他分析方法試驗－各項指標值數據 71
表5.4.4.1 容器材質NO.1對Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下的容器安定性分析 74
表5.4.4.2容器材質NO.1 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限之估算過程表 75
表5.4.5.1 容器材質NO.2對Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下的容器安定性分析 79
表5.4.5.2容器材質NO.2 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限之估算過程表 80
表5.4.6.1 容器材質NO.3對Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下的容器安定性分析 80
表5.4.6.2容器材質NO.3 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限之估算過程表 81
表5.4.7.1 容器材質NO.4對Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost於5℃±3℃、25℃±2℃/60﹪±5﹪RH 條件下的容器安定性分析 82
表5.4.7.2容器材質NO.4 Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限之估算過程表 83
表5.4.8.1四種容器材質Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost有效期限估算總表 84
表6.1.1 單方青光眼點眼液劑處方（Reference Standard）最佳安定性容器材質與製造商 88
表6.5.1 複方青光眼點眼液劑處方（Test Sample）最佳安定性容器材質有效期限之判定 88
表6.2.1 複方青光眼點眼液劑處方（Test Sample）最佳安定性容器材質與製造商 89

圖目錄
圖 1.1.1.1 眼睛的構造 2
圖 1.1.1.2 眼睛前段的構造 3
圖 1.2.1.1 青光眼眼底影像 4
圖 1.2.1.2 青光眼患者所見影像 5
圖 1.2.1.3 青光眼眼壓測量圖 7
圖 1.2.1.4 Epinephrine結構式 8
圖 1.2.1.5 Pilocarpine結構式 9
圖 1.2.1.6 Acetazolamine結構式 9
圖 1.2.1.1 Latanoprost結構式 10
圖 1.2.2.1 Timolol Maleate結構式 11
圖2.1.1 Travaprost結構式 13
圖2.1.2 Betaxolol結構式 13
圖2.1.3 Brinzolamide結構式 13
圖2.2.1 Latanoprost＆Timolol互補的作用機制轉降低眼壓示圖 15
圖2.3.1 Bimatoprost結構式 16
圖 3.7.1容器安定性試驗之恆溫恆濕機 33
圖 3.7.2容器安定性試驗之冷藏冰箱 34
圖 3.9.1容器安定性試驗之容器外觀 36
圖4.1.1分析方法確效Latanoprost-空白劑（Placebo）層析圖 38
圖4.1.2分析方法確效Latanoprost-系統適用性層析圖 39
圖4.1.3分析方法確效Latanoprost 50％-線性層析圖 40
圖4.1.4分析方法確效Latanoprost 70％-線性層析圖 41
圖4.1.5分析方法確效Latanoprost 100％-線性層析圖 42
圖4.1.6分析方法確效Latanoprost 140％-線性層析圖 43
圖4.1.7分析方法確效Latanoprost 150％-線性層析圖 44
圖4.2.1分析方法確效Timolol Maleate-空白劑（Placebo）層析圖 45
圖4.2.2分析方法確效Timolol Maleate-系統適用性層析圖 46
圖4.2.3分析方法確效Timolol Maleate 50％-線性層析圖 47
圖4.2.4分析方法確效Timolol Maleate 70％-線性層析圖 48
圖4.2.5分析方法確效Timolol Maleate 100％-線性層析圖 49
圖4.2.6分析方法確效Timolol Maleate 140％-線性層析圖 50
圖4.2.7分析方法確效Timolol Maleate 150％-線性層析圖 51
圖4.3.1分析方法試驗Acid of Latanoprost-標準品層析圖 52
圖4.3.2分析方法試驗Acid of Latanoprost-試驗品層析圖 53
圖4.4.1 四種容器材質於條件一：5℃±3℃第0~180天Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost容器安定性變化 55
圖4.5.1 四種容器材質於條件二：25℃±2℃/60﹪±5﹪RH第0~180天Reference Standard與Test Sample之 Latanoprost容器安定性變化 57
圖4.6.1.1四種容器材質於條件一:5℃±3℃、條件二:25℃±2℃/60﹪±5﹪RH，第0~180天Reference Standard之Latanoprost容器安定性變化 60
圖4.6.3.1四種容器材質於條件一:5℃±3℃、條件二:25℃±2℃/60﹪±5﹪RH，第0~180天Test Sample之Latanoprost容器安定性變化 63

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