臺灣博碩士論文加值系統

藥理遺傳研究將人體體質的差異納入藥理研究中，深入探討藥物與遺傳基因對藥效的影響性。藥理遺傳研究可依照是否採取隨機試驗步驟區分為觀察性藥理遺傳研究及試驗性藥理遺傳研究，本論文循序漸進介紹採用單一藥物只關心藥物反應與遺傳基因相關的病體－對照觀察性藥理遺傳研究，及延伸至使用多種藥物的試驗性藥理遺傳研究，萃取藥物反應與藥物試驗、遺傳基因與試驗－基因交互作用的相關訊息，運用由簡而繁的藥理遺傳研究設計勾勒出藥理遺傳研究個人化投藥目的藍圖；本論文針對每一種研究設計提出偵測相關訊息的分析方法並計算研究所需樣本數；此外，本研究不但採用群體為基礎的資料結構作為分析依據，更探討家庭為基礎的同胞對研究設計，給定相似的背景之下進行藥物、遺傳與藥效間的資料探勘步驟，以供研究人員處理族群混合的藥理遺傳研究方式。

Pharmacogenetic studies investigate the inter-individual variability due to the genetic effect on drug response. Pharmacogenetic studies can be classified to experimental studies and observational studies with or without randomization. In this thesis, we aim to investigate the useful designs, from simple to delicate, in pharmacogenetic studies. In our framework, we use case-control study design to dissect the association between genetic effect and drug response when there is one drug treatment. Furthermore, when there are two or more treatment groups, we detect the effects of treatments, genotypes, and gene-treatment interaction on drug response under trial design. For each design we present the analysis methods for detecting association and the methods for calculation of required sample size. The family-based (sib pairs) design is especially discussed for the intention of setting up a robust design against population stratification.

第一章 緒論 1
1.1 藥理遺傳研究 1
1.2 觀察性藥理遺傳研究 3
1.2.1 群體為基礎的病體(對藥物無反應)－對照(對藥物有反應)研究 4
1.2.2 家庭配對的病體(對藥物無反應)－同胞(對藥物有反應)研究 6
1.3 試驗性藥理遺傳研究 8
1.3.1 控制基因型的藥理遺傳試驗 9
1.3.2 未控制基因型的藥理遺傳試驗 10
1.3.2.1 使用兩種藥物，觀察兩種藥物療效差異及是否存在一個突變基因影響兩種藥物間藥效不一致的藥理遺傳試驗 11
1.3.2.2 使用多種藥物，觀察它們之間療效差異，存在單基因影響效應，並考慮試驗組與基因型交互作用效應的藥理遺傳試驗 12
1.3.2.3 使用多種藥物，觀察它們之間差異，存在多基因或其他影響因素影響藥物反應，多種交互作用的藥理遺傳試驗 13
1.4 樣本數計算之文獻回顧 14
1.5 研究動機與目的 17
第二章 研究方法 20
2.1 資料結構與符號定義 20
2.2 觀察性藥理遺傳研究之病體(對藥物無反應)－對照(對藥物有反應)研究 25
2.2.1 群體為基礎的病體(對藥物無反應)－對照(對藥物有反應)研究 25
2.2.2 家庭配對的病體(對藥物無反應)－同胞(對藥物有反應)研究 28
2.3 試驗性藥理遺傳研究之未控制基因型的藥理遺傳試驗 32
2.3.1 使用兩種藥物，觀察兩種藥物療效差異及是否存在一個突變基因影響兩種藥物間藥效不一致的藥理遺傳試驗 32
2.3.1.1 群體為基礎的藥理遺傳試驗 33
2.3.2 使用多種藥物，觀察它們之間療效差異，存在單基因影響效應，並考慮試驗組與基因型交互作用效應的藥理遺傳試驗 35
2.3.2.1 群體藥理遺傳試驗 35
2.3.2.2 同胞對藥理遺傳試驗 40
2.3.3 使用多種藥物，觀察它們之間差異，存在多基因或其他影響因素影響藥物反應，多種交互作用的藥理遺傳試驗 52
2.3.3.1 群體藥理遺傳試驗 52
2.3.3.2 同胞對藥理遺傳試驗 56
第三章 範例與模擬研究 60
3.1 觀察性藥理遺傳研究之病體(對藥物無反應)－對照(對藥物有反應)研究範例 60
3.1.1 群體為基礎的病體(對藥物無反應)－對照(對藥物有反應)研究範例 60
3.1.2 家庭配對病體(對藥物無反應)－同胞(對藥物有反應)研究範例 62
3.2 試驗性藥理遺傳研究之未控制基因型的藥理遺傳試驗範例 63
3.2.1 使用兩種藥物，觀察兩種藥物療效差異及是否存在一個突變基因影響兩種藥物間藥效不一致的群體藥理遺傳試驗範例 64
3.2.2 使用多種藥物，觀察它們之間療效差異，存在單基因影響效應，並考慮試驗組與基因型交互作用效應的群體藥理遺傳試驗範例 66
3.2.3 使用多種藥物，觀察它們之間差異，存在多基因或其他影響因素影響藥物反應，多種交互作用的藥理遺傳試驗模擬步驟 68
3.2.3.1 群體藥理遺傳試驗範例 71
3.2.3.2 同胞對藥理遺傳試驗範例 74
第四章 討論與建議 81
參考文獻 86
附錄I 群體資料結構雙標識基因聯合機率 88
附錄II 同胞對資料結構雙標識基因聯合機率 89
附錄III 單基因群體資料結構模擬程式 105
附錄IV 單基因同胞對資料結構模擬程式 107
附錄V Schlesselman (1974) 病體－對照樣本數公式推導 110
附錄VI Schlesselman (1982) 配對病體－對照樣本數公式推導 112
附錄VII Greenland (1985) 樣本數公式推導 114
附錄VIII Elston et al. (1999) 樣本數公式推導 116
附錄 IX Gauderman (2002)樣本數公式推導 118

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