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研究生:吳昇達
研究生(外文):Sheng-TA Wu
論文名稱:混合物最佳配方之研究:以舒腦膠囊為例
論文名稱(外文):The Study of Optimal Mixture Formulation:The Example of Suzin Capsule
指導教授:方正中方正中引用關係
指導教授(外文):Jeng-Jung Fang
學位類別:碩士
校院名稱:南台科技大學
系所名稱:工業管理研究所
學門:商業及管理學門
學類:其他商業及管理學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2007
畢業學年度:95
語文別:中文
論文頁數:149
中文關鍵詞:混合物實驗設計多重品質特性配方設計望想函數類神經網路基因演算法灰關聯分析層級分析法
外文關鍵詞:Mixture experimentMultiple quality characteristicsFormulation designDesirability functionArtificial neural networksGenetic algorithmsGrey relational analysisAnalytic hierarchy process
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製藥產業是高度依賴研究發展的高科技產業,減少研發成本可提升各藥廠的競爭力。藥物研發時必需同時考慮製程物性與人體機能可接受化性反應的多重品質特性。國內三大藥廠之一的生達化學製藥股份有限公司,開發新藥主要以學名新藥為導向,對於其研究開發的實驗方法,通常是使用傳統因子實驗設計方法來進行,以找出該研究期望的藥物品質特性。但是,其實驗設計取決於各因子的水準,往往會造成因子實驗次數多,有風險存在,研究時間加長,浪費研發經費並增加一些不必要的成本支出,故無法同時兼顧公司的成本、時間與效益。因此,藥廠如何以快速、有效與低成本的實驗方法,同時兼顧藥物的多重品質特性來研發新藥已成了一項重要的課題。
藥物處方是一個多元素組成的混合物,必須考慮其組成成分比例的問題,故藥物處方品質特性的好壞取決於各元素所佔的比例。現今的實驗設計方法中,唯一能考慮到產品組成成分比例問題的方法為混合物實驗設計法,其相當符合製藥產業的實驗需求,考慮混合物的組成比例,並可同時加入每個組成元素的上下界限範圍值,透過反應曲面法分析得到預測模式,同時符合最佳品質特性的要求。        
  本研究主要以生達化學製藥股份有限公司的舒腦膠囊為研究,考慮混合元素的比例組合與總量對品質特性的影響,並將製程因子水準固定。利用混合物實驗的對稱單體設計法來進行配方設計,找出各品質特性的最佳預測模式,並且同時考量多重品質特性的最佳化問題來找尋最佳的藥物配方。其主要是以望想函數、基因演算法結合類神經網路與灰關聯分析法來解決多重品質特性最佳化的問題,並利用層級分析法求出較客觀的各品質特性權重來快速找尋藥物處方的多重品質特性最佳化的製程配方,以減少研發費用的支出,提升製藥市場的競爭優勢。
  The pharmacy industry is a technology industry highly depending on research and development and can upgrade its competitiveness by reducing the cost of research and development. The medicine research must consider multiple quality characteristics such as process operating conditions, component proportions, and human reaction after taking the medicine. Therefore, how to use effective and low cost’s experiment method which considering multiple quality characteristics to study for medicines becomes an important subject.
The medicine formulation is a mixture that contains more than one component. The quality characteristics are decided by its component proportions. Mixture experimental design is a method that considers component proportions. It accords with the demand of the pharmacy industry. Besides considering the component proportions of the mixture, it also takes component upper and lower bounds into consideration. Through response surface analysis, one can get the prediction model and search for the best component proportions to optimize quality characteristics.
This research is to study SUZIN Capsule considering the effects of component proportions and mixture amount on its quality characteristics. Using symmetric-simplex design to study its formulation and search for the prediction model of each quality characteristic. Furthermore, consider multiple quality characteristics to find out the optimal formulation. Desirability function, genetic algorithms combining artificial neural networks, and grey relational analysis are used to solve the problem. In addition, analytic hierarchy process (AHP) is applied to obtain objective weights of quality characteristics.
摘要 iv
ABSTRACT v
致謝 vi
目錄 vii
表目錄 xi
圖目錄 xv
第一章 緒論 1
1.1 研究背景 1
1.2 研究動機 3
1.3 研究目的 4
1.4 研究範圍 5
1.5 研究限制 5
1.6 研究假設 6
1.7 研究方法 8
1.8 研究流程 10
1.9 章節介紹 10
第二章 文獻探討 13
2.1 生達化學製藥股份有限公司簡介 13
2.2 舒腦膠囊介紹 14
2.2.1 舒腦膠囊重要性 14
2.2.2 舒腦膠囊成分組成 16
2.2.3 Flunarizine之效用 16
2.3 舒腦膠囊研發上市流程 19
2.4 混合物實驗介紹(Mixture Experiment) 21
2.4.1 混合物實驗的定義 21
2.4.2 混合物實驗設計 24
2.5 混合物實驗設計方法的種類 28
2.5.1 混合物實驗設計方法-元素比例無限制情況 29
2.5.2 混合物實驗設計方法-元素比例有下限或上限限制情況 32
2.5.3 混合物實驗設計方法-元素比例同時受限上限與下限 34
2.6 包含製程變數(Process Variables)的混合物實驗 37
2.7 混合物與其重量的實驗(Mixture-Amount Experiment) 38
2.8 製藥業與混合物實驗設計相關研究文獻之探討 40
2.9 多重品質特性最佳化相關研究文獻之探討 41
2.10 望想函數(Desirability Function) 43
2.11 類神經網路與基因演算法 44
2.11.1 類神經網路(Artificial Neural Network , ANN) 44
2.11.2 倒傳遞類神經網路(Back-Propagation Network , BPN) 45
2.11.3 基因演算法(Genetic Alogrithms, GA) 47
2.11.4 類神經網路結合基因演算法的相關研究文獻 49
2.12 灰色關聯分析(Grey Relational Analysis) 51
2.13 層級分析法(Analytic Hierarchy Process , AHP) 52
2.14 混合物實驗設計多重品質特性最佳化之相關研究 54
第三章 學名新藥最佳配方研究方法 57
3.1 舒腦膠囊之混合物實驗設計規劃 57
3.1.1 定義研究問題與實驗目的 60
3.1.2 檢查限制式是否有隱含限制式與使具一致性 64
3.1.3 選用適當的混合物實驗設計方法 66
3.1.4 實驗步驟與方法 67
3.1.5 實驗數據收集 68
3.1.6 實驗數據分析 68
3.1.7 確認預測模式 70
3.1.8 確認實驗 70
3.1.9 各品質特性的最佳預測模式 70
3.2 考慮多重品質特性的權重求法 70
3.3 望想函數之多重品質特性最佳化配方 74
3.4 基因結合類神經網路之多重品質特性最佳化配方 75
3.4.1 倒傳遞類神經網路模型 76
3.4.2 基因類神經網路模型 77
3.5 灰關聯分析之多重品質特性最佳化配方 79
3.5.1 灰關聯分析舒腦膠囊的品質特性 80
3.5.2 灰關聯望想函數之多重品質特性最佳化配方 83
3.5.3 灰關聯基因類神經網路之多重品質特性最佳化配方 84
3.6 綜合所有最佳化配方進行驗證實驗 84
第四章 案例實證-考量多重品質特性 85
4.1 考量多重品特性的實驗問題 85
4.2 考量多重品質特性模式的混合物實驗規劃 86
4.2.1 找出隱含限制式與具一致性 86
4.2.2 混合物實驗設計 87
4.2.3 實驗數據收集 88
4.2.4 實驗數據分析、確認預測模式與確認實驗 90
4.2.5 各品質特性的最佳預測模式 97
4.3 AHP多重品質特性的權重 97
4.4 望想函數之多重品質特性最佳化配方 98
4.5 基因結合類神經網路之多重品質特性最佳化配方 100
4.5.1 倒傳遞類神經網路模型 100
4.5.2 基因類神經網路模型 102
4.5.3 基因類神經網路模型的最佳參數設定搜尋與確認實驗 103
4.6 灰關聯分析之多重品質特性最佳化配方 105
4.6.1 灰關聯分析多重品質特性模式的品質特性 105
4.6.2 灰關聯望想函數之多重品質特性最佳化配方 108
4.6.3 灰關聯基因類神經網路之多重品質特性最佳化配方 109
4.7 綜合所有最佳化配方進行驗證實驗 118
第五章 案例實證-混合物與其重量 120
5.1 混合物與其重量的實驗問題 120
5.2 混合物與其重量模式的混合物實驗設計規劃 121
5.2.1 找出隱含限制式與具一致性 121
5.2.2 混合物實驗設計 122
5.2.3 實驗數據收集 124
5.2.4 實驗數據分析、確認預測模式與確認實驗 124
5.3 望想函數之單一品質特性最佳化配方 129
5.4 基因結合類神經網路之單一品質特性最佳化配方 130
5.4.1 倒傳遞類神經網路模型 130
5.4.2 基因類神經網路模型 132
5.4.3 基因類神經網路模型的最佳參數設定搜尋與確認實驗 133
5.5 綜合所有最佳化配方進行驗證實驗 135
第六章 結論與未來研究方向 137
6.1 結論 137
6.2 未來研究方向 138
參考文獻 139
附錄 A 舒腦膠囊實驗製程步驟 143
B 舒腦膠囊實驗設備 144
C 層級分析法膠囊最佳配方問卷 146
中文部分
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英文部分
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