跳到主要內容

臺灣博碩士論文加值系統

(44.192.22.242) 您好!臺灣時間:2021/08/01 13:30
字體大小: 字級放大   字級縮小   預設字形  
回查詢結果 :::

詳目顯示

我願授權國圖
: 
twitterline
研究生:蘇民傑
研究生(外文):Min-Jie Su
論文名稱:合成及結構與活性關係之1-磺基苯-6氮基吲哚類有效抗癌化合物
論文名稱(外文):Synthesis and Structure-Activity Relationship of 1-Benzenesulfonyl-6-Azaindoles as Potent Anticancer Agents
指導教授:劉景平劉景平引用關係
學位類別:碩士
校院名稱:臺北醫學大學
系所名稱:藥學研究所
學門:醫藥衛生學門
學類:藥學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2007
畢業學年度:95
語文別:中文
論文頁數:101
中文關鍵詞:氮基吲磺胺ABT-751抗癌藥
外文關鍵詞:azaindolesulfonamideABT-751anticancer drugs
相關次數:
  • 被引用被引用:0
  • 點閱點閱:82
  • 評分評分:
  • 下載下載:0
  • 收藏至我的研究室書目清單書目收藏:0
我們以N-[2-[(4-hydroxyphenyl)amino]-3-pyridinyl]-4- methoxybenzene- sulfonamide(ABT-751)為骨架進行修飾,合成出兩個新的系列7-苯胺基-6-氮基吲哚-1-磺胺和7-苯基-6-氮基吲哚-1-磺胺為具有抗增生活性的化合物。ABT-751是透過和微小管上的秋水仙素鹼鍵結位置鍵結產生作用的口服有活性的抗癌化合物。現正在美國進行人體臨床試驗第二期。7-苯胺基-6-氮基吲哚-1-磺胺類衍生物的合成是以2-溴基-3-硝基嘧啶為起始物,接著使用乙烯基鎂溴反應得到7-溴基-6氮基吲哚。將七號位碳上的溴基取代成各種苯胺類衍生物,再與4-甲氧基-磺基氯苯反應得到6-氮基吲哚-1-磺胺。7-苯基-6-氮基吲哚-1-磺胺類衍生物的合成是以7-溴基-6氮基吲哚-1-磺胺為起始物和各種苯硼酸經由鈴木偶合反應在第七號位碳上,得到在第七號位碳上有苯基取代的6-氮基吲哚-1-磺胺。化合物2, 3 , 4 , 5 , 9 , 10和14具有中等的毒殺細胞能力,IC50 在278-886 nM之間。化合物7 , 11 , 13和ABT-751的IC50 208 nM比較起來,在活性上有輕微的增加,IC50 在150-200 nM之間。最有活性的化合物8,在人類口腔上皮腫瘤細胞株的IC50 達到80 nM。在結構與活性的關係資訊中顯示,7-苯基-6-氮基吲哚-1-磺胺類衍生物的活性比7-苯胺基-6-氮基吲哚-1-磺胺類衍生物的活性好。這些發現鼓舞我們繼續研究6-氮基吲哚-1-磺胺這類化合物,更進ㄧ步的去探討它的抗增生機轉。
Two novel series of 7-anilino-6-azaindole-1-sulfonamides and 7-aryl-6- azaindole-1-sulfonamides based on N-[2-[(4-hydroxyphenyl)amino]-3- pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide (ABT-751) as a template were synthesized as potent antiproliferative agents. ABT-751 is an orally-active anticancer agent acting through the binding with the colchicine binding site on the tubulin. It is now undergoing human clinical trial. The synthesis of 7-anilino-6-azaindole-1-sulfonamide derivatives started from 2-bromo-3- nitropyridine, which was subjected to the vinyl magnesiumbromide to give 7-bromo-6-azaindole. The 7-bromo group was replaced with various aniline, and then treated with 4-methoxybenzenesulfonyl chloride to afford the 6-azaindole-1-sulfonamides.The synthesis of 7-aryl-6- azaindole-1- sulfonamide derivatives were prepared by a Suzuki reaction at 7-position, utilizing the 7-bromo-6-azaindole was treated with a variety of phenylboric acid to give the designed 7-aryl substituted 6-azaindoles. Compound 2, 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , and 14 displayed moderate cytotoxicities with IC50 values of 278-886 nM. Compound 7 , 11 , and 13 showed a slight increase in activity with IC50 values of 150-200 nM as compared to ABT-751 (IC50 = 208 nM). The most potent compound 8 showed potent antiproliferative activity with IC50 values of 80 nM against human KB oral epidermoid carcinoma cell line. Structure- activity relationship information revealed that 7-aryl-6- azaindole-1- sulfonamide derivatives was more potent than 7-anilino-6-azaindole-1- sulfonamide derivatives. These findings have encouraged us to extensively explore the novel 6-azaindole-sulfonamides and further investigate their mode of action and mechanism.
目錄 I
附表目錄 IV
附圖目錄 V
中文摘要 VII
英文摘要 VIII
壹、緒論 1
一、前言 1
二、化學治療藥物 3
三、微管與細胞增殖週期 7
四、作用在微管之抗癌藥物 8
五、微管上秋水仙素鍵結處鍵結之化合物(cholchicine site binder on microtubule) 11
貳、研究背景 13
参、研究目的 17
肆、結果及討論 19
一、化學合成 19
(1)ABT-751的合成 19
(2)7-anilino-6-azaindole-1-sulfonamides的合成 20
(3)7-aryl-6-azaindole-1-sulfonamides的合成 23
二、生物活性 26
三、結構與活性(Structure-Activity Relationship) 28
伍、結論 29
陸、實驗 30
一、實驗儀器 30
二、試藥與試劑 31
三、合成步驟 34
2-(4-Hydroxylanilino)-3-nitropyridine (16) 34
2-(4-Hydroxylanilino)-3-aminopyridine (17) 35
N-[2-[(4-hydroxyphenyl)amino]-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide(1) 36
7-Bromo-6-azaindole(19) 37
7-(4-Methoxyanilino)-6-azaindole (20) 38
7-(4-Methoxyanilino)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (2) 39
7-(4-Fluoroanilino)-6-azaindole (21) 40
7-(4-Fluoroanilino)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (3) 41
7-Anilino-6-azaindole (22) 42
7-Anilino-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (4) 43
7-Bromo-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (23) 44
7-(4-Hydroxyanilino)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (5) 45
7-(N,N-dimethylamino)-6-azaindole (24) 46
7-(N,N-dimethylamino)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (6) 47
7-Phenyl-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (7) 48
7-(4-Fluorophenyl)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (8) 49
7-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (9) 50
7-(4-Chlorophenyl)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (10) 51
7-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (11) 52
7-(4-(N,N-dimethylamino)- phenyl)-1-(4-methoxysulfonyl)-6- azaindole (12) 53
7-(4-Pyridinyl)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (13) 54
7-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-(4-methoxysulfonyl)-6-azaindole (14) 55
四、生物活性 56
陸、參考文獻 57
柒、附圖部分 60
表一、民國94年國人十大死因 3
表二、化合物1-14抑制KB細胞株生長之活性 26
圖一、臺灣地區主要死因死亡率趨勢圖 2
圖二、微管的組成 7
圖三、細胞增殖週期 8
圖四、抑制微小管即抑制有絲分裂 9
圖五、藥物與微管鍵結位置 12
圖六、ABT-751衍生化合物 16
圖七、7-anilino-6-azaindole-1-sulfonamides的逆合成路徑圖 20
圖八、7-aryl-6-azaindole-1-sulfonamides的逆合成路徑圖 23
圖九、化合物1的氫核磁共振圖 61
圖十、化合物1的質譜圖 62
圖十一、化合物19的氫核磁共振圖 63
圖十二、化合物20的氫核磁共振圖 64
圖十三、化合物2的氫核磁共振圖 65
圖十四、化合物2的碳核磁共振圖 66
圖十五、化合物2的質譜圖 67
圖十六、化合物21的氫核磁共振圖 68
圖十七、化合物3的氫核磁共振圖 69
圖十八、化合物3的碳核磁共振圖 70
圖十九、化合物3的質譜圖 71
圖二十、化合物22的氫核磁共振圖 72
圖二十一、化合物4的氫核磁共振圖 73
圖二十二、化合物4的碳核磁共振圖 74
圖二十三、化合物4的質譜圖 75
圖二十四、化合物23的氫核磁共振圖 76
圖二十五、化合物5的氫核磁共振圖 77
圖二十六、化合物5的質譜圖 78
圖二十七、化合物24的氫核磁共振圖 79
圖二十八、化合物6的氫核磁共振圖 80
圖二十九、化合物6的質譜圖 81
圖三十、化合物7的氫核磁共振圖 82
圖三十一、化合物7的質譜圖 83
圖三十二、化合物8的氫核磁共振圖 84
圖三十三、化合物8的碳核磁共振圖 85
圖三十四、化合物8的質譜圖 86
圖三十五、化合物9的氫核磁共振圖 87
圖三十六、化合物9的碳核磁共振圖 88
圖三十七、化合物9的質譜圖 89
圖三十八、化合物10的氫核磁共振圖 90
圖三十九、化合物10的碳核磁共振圖 91
圖四十、化合物10的質譜圖 92
圖四十一、化合物11的氫核磁共振圖 93
圖四十二、化合物11的質譜圖 94
圖四十三、化合物12的氫核磁共振圖 95
圖四十四、化合物12的質譜圖 96
圖四十五、化合物13的氫核磁共振圖 97
圖四十六、化合物13的碳核磁共振圖 98
圖四十七、化合物13的質譜圖 99
圖四十八、化合物14的氫核磁共振圖 100
圖四十九、化合物14的質譜圖 101
1.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html.
2.http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm.
3.Jordan, M. A.; Wilson, L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer 2004, 4, 253-265.
4.Mitchison, T.; Kirschner, M. Dynamic instability of microtubule growth. Nature 1984, 312, 237-242.
5.Chen, W.; Zhang, D. Kinetochore fibre dynamics outside the context of the spindle during anaphase. Nat Cell Biol 2004, 6, 227-231.
6.http://fig.cox.miami.edu/~cmallery/255/255mitos/255division.htm.
7.Jordan, M. A.; Wilson, L. Microtubules and actin filaments: dynamic targets for cancer chemotherapy. Curr Opin Cell Biol 1998, 10, 123-130.
8.Mahindroo, N.; Liou, J. P.; Chang, J. Y.; Hsieh, H. P. Antitubulin Agents for the Treatment of Cancer - a Medicinal Chemistry Update. Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 647-691.
9.Tozer, G. M.; Kanthou, C.; Baguley, B. C. Disrupting tumour blood vessels. Nat Rev Cancer 2005, 5, 423-435.
10.Davis, P. D.; Dougherty, G. J.; Blakey, D. C.; Galbraith, S. M.; Tozer, G. M.; Holder, A. L.; Naylor, M. A.; Nolan, J.; Stratford, M. R.; Chaplin, D. J.; Hill, S. A. ZD6126: a novel vascular-targeting agent that causes selective destruction of tumor vasculature. Cancer Res 2002, 62, 7247-7253.
11.Chaplin, D. J.; Horsman, M. R.; Siemann, D. W. Current development status of small-molecule vascular disrupting agents. Curr Opin Investig Drugs 2006, 7, 522-528.
12.Drews, J. Drug discovery: a historical perspective. Science 2000, 287, 1960-1964.
13.Supuran, C. T.; Scozzafava, A. Carbonic Anhydrase Inhibitors and their Therapeutic Potential. Exp. Opin.Ther. Patents 2000, 10, 575-600.
14.Maren, T. H. Relatons between structure and biological activity of sulfonamides. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1976, 16, 309-327.
15.Wouters, J.; Michaux, C.; Durant, F.; Dogne, J. M.; Delarge, J.; Masereel, B. Isosterism among analogues of torasemide: conformational, electronic and lipophilic properties. Eur J Med Chem 2000, 35, 923-929.
16.Kirby, S.; Gertler, S. Z.; Mason, W.; Watling, C.; Forsyth, P.; Aniagolu, J.; Stagg, R.; Wright, M.; Powers, J.; Eisenhauer, E. A. Phase 2 study of T138067-sodium in patients with malignant glioma: Trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Neuro Oncol 2005, 7, 183-188.
17.Takagi, M.; Honmura, T.; Watanabe, S.; Yamaguchi, R.; Nogawa, M.; Nishimura, I.; Katoh, F.; Matsuda, M.; Hidaka, H. In vivo antitumor activity of a novel sulfonamide, HMN-214, against human tumor xenografts in mice and the spectrum of cytotoxicity of its active metabolite, HMN-176. Invest New Drugs 2003, 21, 387-399.
18.Garland, L. L.; Taylor, C.; Pilkington, D. L.; Cohen, J. L.; Von Hoff, D. D. A phase I pharmacokinetic study of HMN-214, a novel oral stilbene derivative with polo-like kinase-1-interacting properties, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2006, 12, 5182-5189.
19.Owa, T.; Yoshino, H.; Okauchi, T.; Yoshimatsu, K.; Ozawa, Y.; Sugi, N. H.; Nagasu, T.; Koyanagi, N.; Kitoh, K. Discovery of novel antitumor sulfonamides targeting G1 phase of the cell cycle. J Med Chem 1999, 42, 3789-3799.
20.Supuran, C. T. Indisulam: an anticancer sulfonamide in clinical development. Expert Opin Investig Drugs 2003, 12, 283-287.
21.Talbot, D. C.; von Pawel, J.; Cattell, E.; Yule, S. M.; Johnston, C.; Zandvliet, A. S.; Huitema, A. D.; Norbury, C. J.; Ellis, P.; Bosquee, L.; Reck, M. A randomized phase II pharmacokinetic and pharmacodynamic study of indisulam as second-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2007, 13, 1816-1822.
22.Dittrich, C.; Zandvliet, A. S.; Gneist, M.; Huitema, A. D.; King, A. A.; Wanders, J. A phase I and pharmacokinetic study of indisulam in combination with carboplatin. Br J Cancer 2007, 96, 559-566.
23.Yoshino, H.; Ueda, N.; Niijima, J.; Sugumi, H.; Kotake, Y.; Koyanagi, N.; Yoshimatsu, K.; Asada, M.; Watanabe, T.; Nagasu, T.; et al. Novel sulfonamides as potential, systemically active antitumor agents. J Med Chem 1992, 35, 2496-2497.
24.Yamamoto, K.; Noda, K.; Yoshimura, A.; Fukuoka, M.; Furuse, K.; Niitani, H. Phase I study of E7010. Cancer Chemother Pharmacol 1998, 42, 127-134.
25.Hande, K. R.; Hagey, A.; Berlin, J.; Cai, Y.; Meek, K.; Kobayashi, H.; Lockhart, A. C.; Medina, D.; Sosman, J.; Gordon, G. B.; Rothenberg, M. L. The pharmacokinetics and safety of ABT-751, a novel, orally bioavailable sulfonamide antimitotic agent: results of a phase 1 study. Clin Cancer Res 2006, 12, 2834-2840.
26.http://clinicaltrials.gov/ct/search;jsessionid=9A28592ABE12A3415D802076DEA08FE4?term=ABT-751.
27.Segreti, J. A.; Polakowski, J. S.; Koch, K. A.; Marsh, K. C.; Bauch, J. L.; Rosenberg, S. H.; Sham, H. L.; Cox, B. F.; Reinhart, G. A. Tumor selective antivascular effects of the novel antimitotic compound ABT-751: an in vivo rat regional hemodynamic study. Cancer Chemother Pharmacol 2004, 54, 273-281.
28.Gwaltney, S. L., 2nd; Imade, H. M.; Li, Q.; Gehrke, L.; Credo, R. B.; Warner, R. B.; Lee, J. Y.; Kovar, P.; Frost, D.; Ng, S. C.; Sham, H. L. Novel sulfonate derivatives: potent antimitotic agents. Bioorg Med Chem Lett 2001, 11, 1671-1673.
29.Chang, J. Y.; Hsieh, H. P.; Chang, C. Y.; Hsu, K. S.; Chiang, Y. F.; Chen, C. M.; Kuo, C. C.; Liou, J. P. 7-Aroyl-aminoindoline-1-sulfonamides as a novel class of potent antitubulin agents. J Med Chem 2006, 49, 6656-6659.
30.Lebegue, N.; Gallet, S.; Flouquet, N.; Carato, P.; Pfeiffer, B.; Renard, P.; Leonce, S.; Pierre, A.; Chavatte, P.; Berthelot, P. Novel benzopyridothiadiazepines as potential active antitumor agents. J Med Chem 2005, 48, 7363-7373.
31.Zhang, Z.; Yang, Z.; Meanwell, N. A.; Kadow, J. F.; Wang, T. A general method for the preparation of 4- and 6-azaindoles. J Org Chem 2002, 67, 2345-2347.
32.Joule, J. A.; Joule, J.; Mills, K. Heterocyclic Chemistry. 4 ed.; Blackwell Science Oxford, 2000; p 361.
33.Miyaura, N.; Suzuki, A. Palladium-Catalyzed Cross-Couling Reaction of Organoboron Compounds. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.
34.Gellibert, F.; de Gouville, A. C.; Woolven, J.; Mathews, N.; Nguyen, V. L.; Bertho-Ruault, C.; Patikis, A.; Grygielko, E. T.; Laping, N. J.; Huet, S. Discovery of 4-{4-[3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl}-N- (tetrahydro-2H- pyran-4-yl)benzamide (GW788388): a potent, selective, and orally active transforming growth factor-beta type I receptor inhibitor. J Med Chem 2006, 49, 2210-2221.
35.Hiroshi, Y.; Norihiro, U.; Hiroyuki, S.; Jun, N.; Yoshihiko, K.; Toshimi, O.; Nozomu, K.; Tatsuo, W.; Makoto, A.; Kentaro, Y.; Atsumi, I.; Takeshi, N.; Kappei, T.; Kyosuke, K. Sulfonamide derivatives. EP0472053, 1992.
36.Tao, W.; Zhongxing, Z.; Nicholas A, M.; John F, K.; Zhiwei, Y. Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives. WO02062423, 2002.
37.Finlay, G. J.; Baguley, B. C.; Wilson, W. R. A semiautomated microculture method for investigating growth inhibitory effects of cytotoxic compounds on exponentially growing carcinoma cells. Anal Biochem 1984, 139, 272-277.
QRCODE
 
 
 
 
 
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               
第一頁 上一頁 下一頁 最後一頁 top
無相關論文
 
無相關期刊
 
1. N-苯胺和雙環系統磺胺類緣物之合成與抗癌活性之研究
2. 5,6,7-trimethoxyindoles和5,6,7-trimethoxy-2-oxoindoles抗癌化合物之合成和結構活性關係研究
3. 雙環磺胺雜環類抗癌化合物之合成和結構與活性關係的研究
4. 芳醯喹啉與苯基喹啉為新穎微管蛋白聚合抑制劑之合成和結構與活性關係
5. 含氮之[6,5]雜環類緣物之合成與抗癌活性研究
6. 2-胺基與2’-胺基Combretastatins衍生物做為強效抗有絲分裂劑
7. 壹、N1-芳香基和苯甲基-4,5,6-三甲氧基吲哚為新穎微管蛋白聚合抑制劑之合成和結構與活性關係的研究貳、開發苯磺醯取代之5-6騈環雜環為新穎組蛋白去乙醯酶抑制劑的研究
8. 從專利技術分析探討台灣軟性印刷電路板產業發展—以台郡與嘉聯益為例
9. I、開發以Lovastatin為基礎之羥基醯胺作為選擇性組蛋白去乙醯酶抑制劑;II、黃酮類Hispidulin之全合成研究
10. 壹、設計與合成2-胺基-3,4,5-三甲氧基二苯甲酮作為強效微管蛋白聚合抑制劑貳、設計與合成聯苯基苯磺醯胺衍生物作為新穎抗癌試劑之合成和結構與活性關係研究參、設計與合成2-胺基苯醯胺之苯磺醯胺衍生物作為強效抗癌試劑
11. 利用改良式模糊控制於磁浮平台之動態控制驗證
12. 殼管式熱交換器內冷媒流經殼側或管側之蒸發性能數值分析
13. 以天然物為cap與氮-羥基肉桂酸醯胺結合作為組蛋白去乙醯酶抑制劑
14. 應用裂膜探針式熱線測速儀探討背向階梯流場之紊流特性
15. 應用福衛三號小型電離層光度計之觀測資料分析探討極光區之範圍