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研究生:林慧儀
研究生(外文):Hui-Yi Lin
論文名稱:抑制細菌青黴素抗體分泌之乙型內醯胺酵素之胺基甲酸類化合物藥物設計之定量結構活性關係
論文名稱(外文):Drug Design Based on Quantitative-Structure Activity Relationship for Inhibition of Antipenicillin Beacteria Secreated beta-lactamase by Carbamates
指導教授:林家立林家立引用關係
學位類別:碩士
校院名稱:國立中興大學
系所名稱:化學系所
學門:自然科學學門
學類:化學學類
論文種類:學術論文
畢業學年度:97
語文別:中文
論文頁數:203
中文關鍵詞:青黴素酶胺基甲酸類化合物定量結構活性關係
外文關鍵詞:PenicillinaseCarbamatesQSAR
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本論文利用定量結構活性分析(QSAR)分析,細部分析各步驟的速率常數,並分析抑制劑結構中取代基的置換,對兩酵素的影響因素及抑制程度,獲得到芳香族及長鏈胺基甲酸類化合物對青黴素酶及凝血酶的抑制機制訊息,讓我們對這兩種抑制劑的抑制機理更深一層了解;設計出三維非平面性法-在可逆競爭型及可逆非競爭型抑制劑理論計算上,可快速、準確地獲得實驗數據,三維非平面性法所獲得的抑制數據誤差值比傳統方法所的獲得的誤差值又更小、更準確,增加實驗整體分析效率及準確性,並可以從三維立體圖型觀察出抑制劑的曲面下降趨勢,未來在分析抑制劑的類型上,可以直接套入抑制常數數據,直接由三維曲面下降趨勢判別抑制劑類型,達到直接快速、準確、有效率地獲得有用的資訊;利用理論計算軟體模擬抑制劑三氟甲基苯酮與水加成的反應路徑,追蹤反應路徑及產生的過渡狀態,詳細觀測整體反應路徑分子構型的變化,藉由各個不同位置的分子構型能量,可以推論出所需要的資訊,如活化位能、反應路徑、各個分子構型的表面勢能、速率常數......等。

目前市面上的藥劑開發研究,在設計藥物以及預先模擬藥物反應是否發生,在設計開發上都是重要的環節。有效的分析藥劑的性質及可行性,對未來實驗室藥劑的設計合成上應可以帶來幫助,期許未來可以應用在更廣的層面,為人類帶來多有助益的新藥研發訊息。
目 錄
摘 要 ---I
表目錄 ---IX
圖目錄 ---XII
化合物名稱及結構---XXIII

第一章 緒論-01
1-1 定量結構活性分析(QSAR)-01
1-1.1 原理-01
1-1.2 疏水性-03
1-1.3 極性效應-05
1-1.4 立體效應-07
1-1.5 Hammett Equation–σmeta和 σpara-09
1-1.6 Taft equation -脂肪族的極性效應-15
1-1.7 抑制劑水解常數之探討-18
1-2酵素動力學原理-19
1-2.1 酵素介紹--青黴素酶,凝血酶-19
1-2.2 抑制劑介紹-28
可逆競爭型抑制劑、可逆非競爭型抑制劑-28

第二章 材料與方法-40
2-1 試葯及溶劑-40
2-2 儀器設備-42
2-3 抑制劑的合成步驟及光譜數據--43
2-3.1 芳香族胺基甲酸類(94級王筠喬提供)-43
2-3.2 長鏈胺基甲酸類(93級張田彬提供)-48
2-4酵素動力學材料與方法-53
2-5 動力學實驗-55

Part 1.-58
第三章 芳香族胺基甲酸類化合物及長鏈胺基甲酸類化合物之定量結構活性關係 ( QSAR )-58
3-1 青黴素酶QSAR結果-58
3-1.1 芳香族胺基甲酸類化合物抑制常數及QSAR分析-58
3-1.2 長鏈胺基甲酸類化合物酵素抑制常數及QSAR分析-65
3-2 13C NMR 及理論計算電荷QSAR分析結果-74
3-2.1胺基甲酸類抑制劑13C 的化學位移與取代基常數(σ/σ*)
之關係圖-74
3-2.2芳香族胺基甲酸類抑制劑 1-7及長鏈胺基甲酸類抑制劑
1-6的胺基甲酸上的碳電荷計算結果-76
3-3青黴素酶結果分析-77
3-3.1 芳香族胺基甲酸類抑制劑 1-7抑制 Penicillinase與其QSAR影響參數(取代基常數(σ)、立體常數 (Es) )對其 pKi 、logkc、logki之線性迴歸關係式-77
3-3.2 長碳鏈胺基甲酸類抑制劑 1-6抑制 Penicillinase與其QSAR影響參數 (疏水常數 (π) 、取代基常數(σ*)、立體常數 (Es) )對其pKi 、logkc、logki之線性迴歸關係式-80
3-3.3 芳香族胺鏈胺基甲酸類抑制劑1-7及長鏈胺基甲酸類抑制劑 1-6抑制 Penicillinase 之整理表及反應機制圖-83
3-3.4 芳香族胺基甲酸類抑制劑 1-7抑制青黴素酶之機制-86
3-3.5 長鏈胺基甲酸類抑制劑 1-6抑制青黴素酶之機制-88
3-4青黴素酶結果討論-90
3-5凝血酶QSAR 結果-93
3-5.1芳香族胺基甲酸類化合物抑制常數及QSAR分析-93
3-5.2長鏈胺基甲酸類化合物抑制常數及QSAR分析-99
3-6凝血酶結果分析-108
3-6.1 芳香族胺基甲酸類抑制劑 1-7抑制 Thrombin 與其QSAR影響參數(取代基常數(σ)、立體常數 (Es) )對其 pKi 、logkc、logki之線性迴歸關係式-108
3-6.2 長碳鏈胺基甲酸類抑制劑 1-6抑制 Thrombin 與其QSAR影響參數 (疏水常數 (π) 、取代基常數(σ*)、立體常數 (Es) )對其pKi 、logkc、logki之線性迴歸關係式-110
3-6.3 芳香族胺鏈胺基甲酸類抑制劑1-7及長鏈胺基甲酸類抑制劑 1-6抑制 Thrombin之整理表及反應機制圖--113
3-6.4 芳香族胺基甲酸類抑制劑 1-7抑制凝血酶之機制-117
3-6.5 長碳鏈胺基甲酸類抑制劑 1-6抑制凝血酶之機制-119
3-7凝血酶結果討論-121

Part 2.-124
第四章 三維非平面性最小平方差迴歸法--124
4-1 原理介紹-124
4-2 挑選抑制劑類型進行分析-129
4-3 分析方法及3D圖型結果--130
4-4 討論--154

Part 3.-156
第五章 理論計算在化學方面的應用---過度狀態尋找及反應路徑搜尋-156
5-1 理論計算原理簡介---量子化學156
5-1.1 計算化學的理論-157
5-1.2 密度泛函理論(Density functional Theory,DFT)-158
5-1.3 B3LYP理論-161
5-1.4 基底函數組( Basis Set )-163
5-1.5 Gaussian 03 軟體計算-166
5-1.6 模型正確性及方法正確性-168
5-1.7 尋找過度態和反應路徑的理論方法-170
5-1.8 Gaussian 03 模組中建立計算-175
5-1.8 (1) 單點能計算 ( Single Point Energy )-175
5-1.8 (2) 幾何優化 ( Geometry Optimization )-175
5-1.8 (3) 搜尋過度態 ( Transitional State )-176
5-1.8 (4) 搜尋反應路徑 ( Transitional State )-176
5-2本論文採用的計算方法-178
5-3理論計算尋找過度狀態及反應路徑之搜尋結果-183
5-3.1 2,2,2-trifluoroacetophenon與水分子初步反應構型模擬183
5-3.2 2,2,2-trifluoroacetophenon與水分子最終反應構型模擬183
5-3.3 2,2,2-trifluoroacetophenon與水分子反應中過度態構型
模擬-184
5-3.4 2,2,2-trifluoroacetophenone與水分子進行加成反應之路徑搜尋-188
5-4 結果討論-191
結論-195
參考資料 -199
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