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臺灣博碩士論文加值系統

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研究生:林紀彣
研究生(外文):Ji-Wun Lin
論文名稱:分析不同酸鹼值溶液下環糊精對阿斯匹靈溶解度的影響
論文名稱(外文):The Aspirin solubilities in different pH solutions containing beta-cyclodextrin
指導教授:劉振倫劉振倫引用關係
指導教授(外文):Zhen-Lun Liu
學位類別:碩士
校院名稱:國立東華大學
系所名稱:生物技術研究所
學門:生命科學學門
學類:生物學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2009
畢業學年度:97
語文別:中文
論文頁數:122
中文關鍵詞:溶解度環糊精阿斯匹靈
外文關鍵詞:solubilitycyclodextrinaspirin
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我們日常生活中所使用的藥物分子,溶解度會受到溫度、酸鹼值影響。在不同的酸鹼值下藥物分子會產生離子型態,影響藥物的溶解度及人體腸胃道吸收程度。醫學上常用止痛解熱藥物阿斯匹靈屬於水楊酸類藥物,1853年成功合成且大量生產,阿斯匹靈因此成為熱賣藥物。但因為在胃酸環境下(pH=2.0),阿斯匹靈會分解,去乙醯化抑制前列腺素合成,導致胃黏膜分泌減少以及胃酸分泌增加,對於長期食用、腸胃不佳者,會造成胃潰瘍、胃出血等副作用,因此近年逐漸被普拿疼所取代。近年醫學上研究發現,阿斯匹靈可運用在關節炎、心血管疾病等治療,如果瞭解阿斯匹靈在不同酸鹼值環境下的溶解度,加入賦形劑β-cyclodextrin提升其溶解度及阿斯匹靈的穩定度,降低口服阿斯匹靈對胃部副作用,即可提供心血管疾病、關節炎等病患長期服用。環糊精(cyclodextrin)是一種多醣類物質,由醣苷鍵鍵結成非離子型態環狀結構,在溶液中加入適量的環糊精可增加藥物溶解度,故常用來改善藥物吸收或溶解度不佳的問題,進而促進藥物研發及藥物工業的發展。本實驗針對藥物在不同的酸鹼值下,加入不同莫爾比例的環糊精(β-cyclodextrin),定量分析藥物溶解度受到影響程度,在pH2.0,模擬胃酸環境下,阿斯匹靈的溶解度及溶離速率隨著β-cyclodextrin濃度增加,在穩定度分析上,加入β-cyclodextrin的阿斯匹靈,可以延緩分解,增加阿斯匹靈的穩定性; 在pH7.4,模擬血液環境下,阿斯匹靈的溶解度並沒有明顯提升,溶離速率卻有增加,在穩定度分析上,也沒有顯著的變化。後續可以針對阿斯匹靈的穩定度與賦形劑的影響深入研究,希望可以找到合適的賦形劑,增加阿斯匹靈的穩定性,降低副作用,使阿斯匹靈在臨床醫學上的應用更加廣泛。
Aspirin is an astipyretic and analgesic drug more than 100 years. However, it causes side effects after oral administration, such as gastric ulcer. We want to investigate physicochemical properties of aspirin, and to diminish the side effect. Therefore, in this study, first we used Differential scanning calorimetry (DSC) to confirm crystal form of commercial aspirin. Then we analyzed the concentrations of aspirin crystals dissolved in different pH of 0.001 M phosphate buffered saline (PBS) buffer, different concentration of β-cyclodextrin (β-CD) in the PBS buffer. To investigate the solubility of aspirin crystals, we chosed pH= 2.0, 3.5, 5.0, 7.4 and 9 PBS buffers. In addition, we carried out the rate of aspirin with β-cyclodextrin. Finally, we changed a molar ratio of aspirin and β-cyclodextrin in pH=2.0 and 7.4 solutions to investigate the dissolution mechanism. Results of these studies indicate that β-cyclodextrin can improve aspirin’s solubility, especially for β-cyclodextrin in pH=2.0 PBS solution. As for the dissolution results, the aspirin dissolution rate in the pH=7.4 solution is better than that in the pH=2.0 solution. It is concluded that the aspirin’s release (dissolution rate) in the intestines is better than that in the stomach. According to the result of stability test of aspirin, aspirin exhibits a better stability in pH2.0 PBS solution, especially in the solution containing β-cyclodextrin. This information can help to formulate aspirin and to reduce its side effect.
摘要……………………………………………………………………..Ⅰ
Abstract……………………………………….………………………..Ⅱ
目錄……………………………………………………………………..Ⅲ
附表目錄………………………………………......................................Ⅵ
附圖目錄……………………………......................................................Ⅷ
第一章 緒論………………………………………………………………1
第二章 文獻回顧………………………………………………………...3
2.1 藥物在體內的動力學………………………….…………....3
2.1.1 給藥途徑……………………………………………..3
2.1.2 胃腸道吸收…………………….…………………….4
2.1.3 藥物吸收與酸鹼值關係……….…………………….5
2.1.4藥物吸收的物理因素………………………………...6
2.1.5 生體可用率…………………………………………..6
2.2 藥物溶解度………………………………………………….7
2.2.1藥物溶解度與酸鹼值關係…….……………………..7
2.2.2藥物的溶出試驗……………….……………………10
2.3 阿斯匹靈……………………………….…………………..11
2.3.1 非類固醇性抗發炎藥物……….…………………...11
2.3.2阿斯匹靈的作用……………….……………………12
2.3.3 阿斯匹靈的副作用…………….…………………...13
2.3.4 阿斯匹靈的吸收……………….…………………...13
2.4 環糊精(Cyclodextrin)………………….………………….15
第三章 研究目的………………………………………………………17第四章 藥品與設備……………………………………………………19
第五章 實驗方法與步驟………………………………………………21
5.1 阿斯匹靈、水楊酸的熱分析鑑定……..………………….21
5.1.1實驗步驟…………………………………………….21
5.2 測定阿斯匹靈的最大吸收波峰與溶解時間…………….22
5.2.1實驗步驟…………………………………………….22
5.3 測量阿斯匹靈在不同酸鹼值下的溶解度……………….23
5.3.1 實驗步驟……………………………………………23
5.4 測量加入不同莫爾數β-cyclodextrin後阿斯匹靈的溶解度變化……………………………………….……………24
5.4.1 實驗步驟……………………………………………24
5.5阿斯匹靈加入β-cyclodextrin後的溶離變化……..……..25
5.5.1 實驗步驟……………………………………………25
5.6 β-cyclodextrin對阿斯匹靈穩定度的影響…….……….25
5.6.1 實驗步驟……………………………………………26
第六章 實驗結果討論…………………………………………………27
6.1阿斯匹靈、水楊酸的熱分析鑑定………………..………..27
6.2測定阿斯匹靈、水楊酸與β-cyclodextrin的最大吸收波峰
.…………………………………………………….………27
6.3 測量阿斯匹靈在不同酸鹼值下的溶解度……………….28
6.4 測量加入不同莫爾數β-cyclodextrin分析阿斯匹靈的溶解度變化………………………………………….………30
6.5阿斯匹靈加入β-cyclodextrin的溶離分析……..………..31
6.6 阿斯匹靈加入β-cyclodextrin的穩定度分析….……….32
第七章 結論…………………………………………………….….......37
第八章 參考資料………………………………………………………41
附表……………………………………………………………………..45
附圖……………………………………………………………………..65
























附表目錄
表2.1 藥物產品設計中考慮的物理化學特性……………………...…45
表2.2 前列腺素主要作用區…………………………………………..46
表6.1 阿斯匹靈在pH2.0溶解度…………………………………..…47
表6.2 阿斯匹靈在pH3.5溶解度………………………………...……48
表6.3 阿斯匹靈在pH5.0溶解度…………………………………..…49
表6.4 阿斯匹靈在pH7.4溶解度…………………………………...…50
表6.5 阿斯匹靈在pH9.0溶解度………………………………..….…51
表6.6 阿斯匹靈在pH2.0與5mMβ-cyclodextrin溶液中溶解度…..52
表6.7 阿斯匹靈在pH2.0與10mMβ-cyclodextrin溶液中溶解度…52
表6.8 阿斯匹靈在pH2.0與15mMβ-cyclodextrin溶液中溶解度…53
表6.9 阿斯匹靈在pH2.0與20mMβ-cyclodextrin溶液中溶解度…53
表6.10 阿斯匹靈在pH7.4與5mMβ-cyclodextrin溶液中溶解度…54
表6.11 阿斯匹靈在pH7.4與10mMβ-cyclodextrin溶液中溶解度..54
表6.12 阿斯匹靈在pH7.4與15mMβ-cyclodextrin溶液中溶解度..55
表6.13 阿斯匹靈在pH7.4與20mMβ-cyclodextrin溶液中溶解度..55
表6.14 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例=1:0的溶離分析………………………………………………………56
表6.15 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例=1:1的溶離分析………………………………………………………56
表6.16 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例=1:0的溶離分析………………...…………………………………….57
表6.17 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例=1:1的溶離分析………………………………………………………57
表6.18 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:0的穩定度分析…………………………………………………58
表6.19 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:2的穩定度分析…………………………………………………58
表6.20 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:1的穩定度分析…………………………………………………59
表6.21 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為2:1的穩定度分析…………………………………………………59
表6.22 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:0的穩定度分析…………………………………………………60
表6.23 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:2的穩定度分析…………………………………………………60
表6.24 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:1的穩定度分析…………………………………………………61
表6.25 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:2的穩定度分析…………………………………………………61
表 6.26 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例1:0的穩定度分析之HPLC數據……………………………………62
表 6.27 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例1:1的穩定度分析之HPLC數據……………………………...…….62
表 6.28 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例1:0的穩定度分析之HPLC數據……………………………...…….63
表 6.29 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例1:1的穩定度分析之HPLC數據……………………………………63
附圖目錄
圖2.1 藥物代謝流程…………………………………………………..65
圖2.2 常見的給藥途徑………………………………………………..66
圖2.3不同性質藥物分子穿越細胞膜方式……………………………67
(a) 弱酸性藥物………………………………………………...67
(b) 弱鹼性藥物………………………………………………...67
圖2.4 六名正常男性食用家常飲食及試驗飲食的theophylline半衰期………………………………………………………………...68
圖2.5 弱酸性藥物之酸鹼值與溶解度關係圖………………………..69
圖2.6 弱鹼性藥物之酸鹼值與溶解度關係圖………………………..69
圖2.7 固體藥物顆粒於溶劑中溶離…………………………………..70
圖2.8 藥物分子結構圖………………………………………………..71
(a)阿斯匹靈分子結構圖……………………………………….71
(b)阿斯匹靈立體結構圖……………………………………….71
(c)水楊酸分子結構圖…………………………………………..71
圖2.9 花生醯酸變成前列腺素及中間產物…………………………..72
圖2.10 阿斯匹靈體內藥物機轉以及乙醯化作用……………………73
圖2.11 β-cyclodextrin結構圖……………………………………….74
圖2.12 β-cyclodextrin與藥物作用圖……………………………….74
圖5.1 DSC儀器圖……………………………………………………..75
(a) 樣品槽解剖圖……………………………………………...75
(b) DSC儀器圖…………………………………………………75
圖6.1阿斯匹靈DSC圖譜。………………………………………….76
圖6.2 水楊酸之DSC熱分析圖譜……………………………………76
圖6.3全吸收光譜圖……………………………………………………77
(a) 阿斯匹靈的全波長吸收圖譜….…………………………..77
(b) 水楊酸全波長吸收圖譜…………………………………...77
(c) β-cyclodextrin全波長吸收圖譜…………………………77
圖6.4全吸收光譜重疊圖………………………………………………78
(a) 阿斯匹靈、水楊酸及β-cyclodextrin全波長吸收圖譜257nm………………………………..……………………..78
(b) 阿斯匹靈、水楊酸及β-cyclodextrin全波長吸收圖譜298nm………………...…………………………………….78
(c) 阿斯匹靈257nm濃度與吸收值關係圖…………………...78
(d) 水楊酸298nm濃度與吸收值關係圖……………………..78
圖6.5 阿斯匹靈在水中的溶解時間及穩定性………………………..79
(a) 阿斯匹靈在水中的標準檢量線…………………………...79
(b) 阿斯匹靈水溶液時間與濃度圖…………………………...79
圖6.6 阿斯匹靈在不同酸鹼值溶液中檢量線圖……………………..80
(a) 阿斯匹靈在pH2.0檢量線…………………………………80
(b) 阿斯匹靈在pH3.5檢量線…………………………………80
(c) 阿斯匹靈在pH5.0檢量線…………………………………80
(d) 阿斯匹靈在pH7.4檢量線…………………………………81
(e) 阿斯匹靈在pH9.0檢量線…………………………………81
圖6.7 阿斯匹靈在pH2.0 PBS中溶解度(mg/ml)……………………82
圖6.8 阿斯匹靈在pH3.5 PBS中溶解度(mg/ml)……………………82
圖6.9 阿斯匹靈在pH5.0 PBS中溶解度圖…………………………..82
圖6.10 阿斯匹靈在pH7.4 PBS中溶解度圖…………………………83
圖6.11 阿斯匹靈在pH9.0中溶解度圖………………………………83
圖6.12在不同pH下溶解度變化……………………………………..83
圖6.13 在pH2.0溶液中加入不同莫爾濃度β-cyclodextrin的阿斯匹靈檢量線………………………………………………………84
(a) pH2.0+5mMβ-cyclodextrin標準檢量線……………….84
(b)H2.0+10mMβ-cyclodextrin標準檢量線………………..84
(c) pH2.0+15mMβ-cyclodextrin標準檢量線………………84
(d) pH2.0+20mMβ-cyclodextrin標準檢量線…………...…85
圖6.14 在pH7.4溶液中加入不同莫爾濃度β-cyclodextrin的阿斯匹靈檢量線………………………………………………………85
(a) pH7.4+5mMβ-cyclodextrin標準檢量線………………..85
(b) pH7.4+10mMβ-cyclodextrin標準檢量線……………...85
(c) pH7.4+15mMβ-cyclodextrin標準檢量線………………86
(d) pH7.4+20mMβ-cyclodextrin標準檢量線……...………86
圖6.15 阿斯匹靈在pH2.0+5mM β-cyclodextrin的溶解度………87
圖6.16 阿斯匹靈在pH2.0+10mM β-cyclodextrin的溶解度……..87
圖6.17 阿斯匹靈在pH2.0+15mM β-cyclodextrin的溶解度..……87
圖6.18 阿斯匹靈在pH2.0+20mM β-cyclodextrin的溶解度……..88
圖6.19 阿斯匹靈在pH7.4+5mM β-cyclodextrin的溶解度………88
圖6.20 阿斯匹靈在pH7.4+10mM β-cyclodextrin的溶解度…..…88
圖6.21 阿斯匹靈在pH7.4+15mM β-cyclodextrin的溶解度…..…89
圖6.22 阿斯匹靈在pH7.4+20mM β-cyclodextrin的溶解度…..…89
圖6.23阿斯匹靈在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例1:0時溶解速….……………………………………………90
圖6.24阿斯匹靈在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例1:1時溶解速率………………………………………..…..90
圖6.25阿斯匹靈在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin不同莫爾比例溶解速率………………………………………...…….90
圖6.26阿斯匹靈在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例1:0時溶解速率率…………………………………………..91
圖6.27阿斯匹靈在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例1:1時溶解速率……………………………………………..91
圖6.28阿斯匹靈在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin不同莫爾比例溶解速率……………………………………………....91
圖6.29 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:0的穩定度………………………………………………………92
圖6.30在 pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:2的穩定度………………………………………………………92
圖6.31 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:1的穩定度………………………………………………………92
圖6.32 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為2:1的穩定度………………………………………………………93
圖6.33 在pH2.0溶液中不同莫爾比例阿斯匹靈與β-cyclodextrin穩定度比較圖…………………………………………………....93
圖6.34在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:0的穩定度………………………………………………………94
圖6.35在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:2的穩定度………………………………………………………94
圖6.36在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:1的穩定度………………………………………………………94
圖6.37在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為2:1的穩定度………………………………………………………95
圖6.38 在pH7.4溶液中不同莫爾比例阿斯匹靈與β-cyclodextrin穩定度比較圖…………………………………………………....95
圖6.39 阿斯匹靈與水楊酸標準圖…………………………………….96
圖6.40 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:0的HPLC圖譜…………………………………………………97
圖6.41 在pH2.0溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:1的HPLC圖譜…………………………………………………98
圖6.42 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:0的HPLC圖譜…………………………………………………99
圖6.43 在pH7.4溶液中阿斯匹靈與β-cyclodextrin莫爾比例為1:1的HPLC圖譜………………………………………………..100
圖6.44 在pH2.0與7.4溶液中阿斯匹靈1小時穩定度比較。由前排到後排分別…………………………………………………..101
圖6.45 在pH2.0與7.4溶液中阿斯匹靈24小時穩定度比較。由前排到後排分別…………………………………………………..102
圖6.46 在pH2.0與7.4溶液中阿斯匹靈48小時穩定度比較。由前排到後排分別…………………………………………………..103
圖6.47 在pH2.0與7.4溶液中阿斯匹靈72小時穩定度比較。由前排到後排分別…………………………………………………..104
圖7.1 在pH2.0溶液中阿斯匹靈溶解度比較圖…………………….105
圖7.2 在pH7.4溶液中阿斯匹靈溶解度比較圖…………………….106
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