臺灣博碩士論文加值系統

中文摘要
本研究論文是針對於發展氨基核苷類似物(4',4'-α/β-bis-aminomethyl uridine)為核心藥物，更進一步的將核心化合物與各式各樣的羧酸(carboxylic acids)進行耦合而得到多種醯氨基核苷類似物，並且用來提供在生物活性測試上的藥物篩選。
首先，先在尿苷(uridine)的5'端上的氫氧基和2'、3'的氫氧基上分別以TBDMSCl和BnBr各作上了保護基，接下來再使用三氟醋酸將5'端上的矽保護基除去，並且使用了ethyldimethylaminopropylcarbodiimine (EDC)將5'端上的氫氧基進行氧化成醛基化合物，卻失敗了，可觀察出由於兩個大基團Benzyl的立體阻擋而造成親核性的降低。所以我們選用了Dess-Martin reagent氧化試劑，其可成功地將主要的氫氧基氧化成醛基，其產率為46%。再來利用aldol condensation的反應合成出4',4'-hydroxymethyl uridine，產率為66%。
此外，成功地在5'端作上了OTs(tosyl)離去基，再以LiN3(Lithium azide)進行對OTs的取代反應，卻未如預期進行。推測6'端上裸露出來的OH基團上的氫原子與LiN3進行了酸鹼反應而降低了LiN3對OTs離去基的親核效益。那未來或許可以採用先將6'端上裸露出來的OH基團進行OAc(acetyl)的保護措施，來提高LiN3對OTs離去基的親核效益。
III
依照王仁聰碩士論文的合成步驟成功地將5',6'-di-azido合成出來，並且有良好的產率為85%。接下來，使用了還原催化劑(Pd/C)進行除去保護基的反應，卻發現到此還原催化劑(Pd/C)的催化效果較為緩和以致於不能將2',3'-dibenzyl的保護基除去，所以，就使用了效果較為強烈的還原催化劑[Pd(OH)2/C]，如此將5',6'-di-azido的官能基還原成NH2 (amino group)也順利將2',3'-dibenzyl的保護基除去，此外也發現到鹼基上5,6位置的碳碳雙鍵被還原成單鍵而形成了化合物4',4'-α/β-aminomethyl dihydrouridine，其產率為41%。
從商購到的尿苷(uridine)到意外得到的產物4',4'-α/β-aminomethyl dihydrouridine其總產率為5%。其後將繼續提供作為與羧酸系列進行耦合的化合物。

目 錄
謝誌……………………………………………………………………Ⅰ
中文摘要………………………………………………………………Ⅱ
英文摘要………………………………………………………………Ⅳ
縮寫對照表……………………………………………………………Ⅵ
目錄……………………………………………………………………Ⅶ
第一章 緒論
1-1 二氫尿��(Dihydrouridine)簡介………………………………1
1-2 二氫尿��(Dihydrouridine)化學上的合成……………………2
1-3 核��類似物在惡性腫瘤治療與病毒毒殺上的應用……………3
1-4 核��類似物之Branched-Chain Synthesis的參與……………6
1-5 組合化學(Combinatorial Chemistry)…………………………8
第二章 研究動機 10
第三章 結果與討論 13
第四章 實驗部份
4-1 一般實驗方法………………………………………………27
4-2 藥品與溶劑…………………………………………………28
4-3 儀器設備與器材……………………………………………30
4-4 化合物實驗步驟與資料……………………………………31
VIII
第五章 結論 48
文獻資料 49
附 錄
NMR 氫圖譜………………………………………………………53
NMR (DEPT) 碳圖譜………………………………………………62
NMR 氟圖譜………………………………………………………71

文獻資料
[1] Tatsuya, K.; Yataro, D.; Satoshi, H.; Nobuhisa, I.; Takumi, Y.; Tomoo, I.; Masaki, M.; Satoshi, K.; Yusuke, N. Cancer Res. 2005, 65, 5638-5646.
[2] David, C.; Johnson II and Theodore S. Org. Lett. 2004, 6, 4643-4646.
[3] Cerutti, P.; Kondo, Y.; Landis, W. R.; and B. J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 771-775.
[4] Moolten F. L. Cancer Res. 1986, 46, 5276-5281.
[5] E. De Clercq. J. Cli. Virol.. 2004, 30, 115-133.
[6] Takenuki, K.; Matsuda, A.; Ueda, T.; Sasaki, T.; Fujii, A.; Yamagami, K. J. Med. Chem. 1988, 31, 1063-1064.
[7] Matsuda, A.; Takenuki, K.; Tanaka, M.; Sasaki, T.; Ueda, T. J.Med. Chem. 1991, 34, 812-819.
[8] Yamagami, K.; Fujii, A.; Arita, M.; Okumoto, T.; Sakata, S.; Matsuda, A.; Ueda, T.; Sasaki, T. Cancer Res. 1991, 51, 2319-2323.
[9] Matsuda, A.; Nakajima, Y.; Azuma, A.; Tanaka, M.; Sasaki, T. J. Med. Chem. 1991, 34, 2917-2919.
[10] Tanaka, M.; Matsuda, A.; Terao, T.; Sasaki, T. Cancer Lett. 1992, 64, 67-74.
[11] Azuma, A.; Nakajima, Y.; Nishizono, N.; Minakawa, N.; Suzuki, M.; Hanaoka, K.; Kobayashi, T.; Tanaka, M.; Sasaki, T.; Matsuda, A. J. Med. Chem. 1993, 36, 4183-4189.
[12] Azuma, A.; Hanaoka, K.; Kurihara, A.; Kobayashi, T.; Miyauchi, S. Kamo, N.; Tanaka, M.; Sasaki, T.; Matsuda, A. J. Med. Chem.1995, 38, 3391-3397.
[13] McCarthy, J. R.; Matthews, D. P.; Stemerick, D. M.; Huber, E. W.; Bey, P.; Lippert, B. J.; Snyder, R. D.; Sunkara, P. S.
J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7439-7440.
[14] Hattori, H.; Tanaka, M.; Fukushima, M.; Sasaki, T.; Matsuda, A. J. Med. Chem. 1996, 39, 5005-5011.
[15] Hattori, H.; Nozawa, E.; Iino, T.; Yoshimura, Y.; Shuto, S.; Shimamoto, Y.; Nomura, M.; Fukushima, M.; Tanaka, M.;
Sasaki, T.; Matsuda, A. J. Med. Chem. 1998, 41, 2892-2902.
[16] Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Ohrui, H.; Meguro, H. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438.
[17] Waga, T.; Ohrui, H.; Meguro, H. Nucleosides Nucleotides
1996, 15, 287-304.
[18] Kitano, K.; Miura, S.; Ohrui, H.; Meguro, H. Tetrahedron 1997, 53, 13315-13322.
[19] Sugimoto, I.; Shuto, S.; Mori, S.; Shigeta, S.; Matsuda, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 385-388.
[20] Wu, C. Y.; Chang, C. F.; Chen, S. Y.; Wong, C. H.; Lin, C. H. Angew. Chem.- Int. Edit. 2003, 42, 4661-4664.
[21] Michael, D.; Best, A.; Brik, Eli.; Chapman, Lac V.; Lee,
Cheng, W. C.; Wong, C. H. ChemBioChem 2004, 5, 811-819.
[22] Frank, R. Tetrahedron 1992, 48, 9217-9232.
[23] Fodor, S. P.; Read, J. L.; Pirrung, M. C.; Stryer, L.; Lu, A. T.; Solas, D. Science 1991, 251, 767-73.
[24] Geysen, H. M.; Meloen, R. H.; Barteling, S. J. Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A 1984, 81, 3998-4002.
[25] Makoto, N.; Satoshi, S.; Motohiro, T.; Takuma, S.; Shuichi, M.; Shiro, S.; Akira, Ma. J. Med. Chem. 1999, 42, 2901-2908.
[26] Helmut, V.; Carmen, R. P. Handbook of nucleoside
synthesis 2001, Wiley Interscience.
[27] Theodora, W.; Greene, Peter G. M. Wuts Protective Groups on Organic Synthesis 1999, 3th, Wiley Interscience.
[28] Chandrasekhar, S.; Babu, B. N.; Reddy, N. R.; Chandraiah, L. Arkivoc 2005, 9, 40-47.
[29] Michael, P.; Groziak and David W.; Thomas J. Org. Chem.
2002, 67, 2152-2159.
[30] K�卣ti, K.; Czak�� B. STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED
REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS 2005, ELSEVIER
[31] Streicher, H.; Meisch, J.; Bohner, C. Tetrahedron 2001, 57, 8851-8859.
[32] Adam R.; Nathaniel S. J. Org. Chem. 2004, 69, 613-618.
[33] Dini, C.; Drochon, N.; Feteanu, S.; Guillot, J. C.; Peixoto, C.; Aszodi, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 529-531.
[34] Pearlman, W. M. Tetrahedron Lett. 1967, 17, 1663-1664.