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研究生:林亭妤
研究生(外文):Ting-Yu Lin
論文名稱:腫瘤壞死因子α啟動子的單一核苷酸多型性與類風濕性關節炎病人使用生物製劑Enbrel 及Humira的療效相關性研究
論文名稱(外文):The Evaluation of Effects of TNF-α Promoter Polymorphism on the Therapeutic Response of Enbrel and Humira in Patients with Rheumatoid Arthritis
指導教授:黃憲斌
指導教授(外文):Hsien-Bin Huang
口試委員:曾銘仁呂明錡
口試委員(外文):Min - Jen TsengMing-Chi Lu
口試日期:2012-07-04
學位類別:碩士
校院名稱:國立中正大學
系所名稱:分子生物研究所
學門:生命科學學門
學類:生物科技學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2012
畢業學年度:100
語文別:中文
論文頁數:83
中文關鍵詞:腫瘤壞死因子單一核苷酸多型性生物製劑類風濕性關節炎
外文關鍵詞:TNF-αSNPBiological agentRheumatoid Arthritis
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類風溼性關節炎(Rheumatoid arthritis)是一種全身性慢性的發炎性關節炎,也是一種自體免疫疾病。特徵為免疫細胞浸潤在關節中,伴隨著滑膜細胞活化、增殖,這些細胞產生大量分解性酵素,以及Th1細胞激素刺激巨噬細胞等分化成蝕骨細胞,導致軟骨、硬骨的損壞。
腫瘤壞死因子α是由巨噬細胞所分泌的細胞激素,對於類風濕性關節炎病理機轉扮演重要角色。影響腫瘤壞死因子α濃度的因子因此可能與疾病嚴重度有關,例如腫瘤壞死因子基因的單一核苷酸多型性,目前已有許多位於腫瘤壞死因子啟動子區域的單一核苷酸多型性被發現。
近年來,利用拮抗腫瘤壞死因子的方式治療類風濕性關節炎病人,已證明是有效的,這些抗腫瘤壞死因子的生物製劑,包括etanercept、adlimumab等。但臨床經驗顯示只有約70%的病人對藥物有良好反應,其他20~30%病人則沒有療效,造成其中差異原因仍不明。因此我們推測造成其中差異原因或許與腫瘤壞死因子啟動子的單一核苷酸多型性相關。 我們分析了啟動子上-237、-308、-857、-863及¬-1031等五個位置的基因多型性,與使用etanercept、adlimumab及rituximab的病人療效反應做統計分析。在我們的結果中發現,使用etanercept的61位病人中,其療效好壞與否與-857位置的基因型有達顯著相關,
基因型C/T相較於C/C所計算出的危險對比值OR=0.111,95% C.I.=0.013-0.92;而使用adlimumab的27位病人中,其療效好壞與-857位置的基因型也有達顯著相關,使用rituximab的29位病人,則是療效好壞與五個位置的基因型都沒有顯著相關。

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease that causes chronic inflammation of the joints. RA can also cause inflammation of the tissue around the joints, as well as in other organs of the body. The joint inflammation causes joint swelling, pain, stiffness, and redness in the joints in RA patients. The chronic inflammation leads to the destruction of the cartilage, bone, and ligaments, causing deformity of the joints.

Tumor necrosis factor-α (TNF-α), a macrophage-derived cytokine, has been suggested to play a major role in the pathogenesis of RA. Factors related to TNF-α regulation, including genotypes of TNF-α gene, might play a crucial role in tissue inflammation. Many single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the TNF- gene and in its promoter region have been identified.

TNF-α antagonist has emerged as an effective therapeutic agent in the treatment of RA, including etanercept, infliximab and adalimumab. Recent studies had shown that most of RA patients (around 70% patients) responded well to biological agents. However, part of RA patients (around 20-30%) showed a late failure in continuous injections and needed to be changed to other biological agents. The determinants associated with therapeutic responses remained unknown. Thus, I examined whether the TNF- promoter polymorphism is associated with responsiveness to anti-TNF therapy in RA patients.

Our result found that there was a significant association between -857 genotype and anti-TNF therapy efficiency of 61patients treated with Enbrel. The odd ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CI) for C/T versus C/C genotype of TNF -857 C/T polymorphism were 0.111 (0.013–0.92). There was also a significant association between -857 genotype and anti-TNF therapy efficiency of 27 patients treated with Humira. Furthermore, there was no association between TNF SNP and therapy efficiency of patients treated with Rituximab.


第一章 緒論...........................................1
一、類風溼性關節炎簡介………………………………………… 1
1.1類風溼性關節概論 ……………………………………… 1
1.2類風溼性關節炎致病機轉 ……………………………… 2
二、腫瘤壞死因子與類風濕性關節炎之關聯………………… 4
2.1腫瘤壞死因子概述……………………………………… 4
2.2腫瘤壞死因子在類風濕性關節炎發生過程的角色…… 6
2.3腫瘤壞死因子啟動子基因多型性與類風濕性關節炎之關
聯性……………………………………………………… 7
三、生物製劑概述……………………………………………… 9
第二章 研究動機…………………………………………………… ..12
第三章 材料與方法………………………………………………… ..13
一、抽樣對象、評估標準…………………………………………13
二、萃取DNA方式…………………………………………………14
三、聚合酶連鎖反應………………………………………………15
四、單一核苷酸多型性測定………………………………………18
五、統計分析………………………………………………………20
第四章 結果……………………………………………………………..21
4-1 使用不同生物製劑的類風濕關節炎病人組及非使用生物製劑
關節炎病人對照組的基本特性………………………………21
4-2 非使用生物製劑關節炎病人對照組的腫瘤壞死因子啟動子單
一核苷酸多型性情形…………………………………………21
4-3 使用Etancerpt的類風濕性關節炎病人的單一核苷酸多型性情
形………………………………………………………………22
4-4 使用Adalimumab的類風濕性關節炎病人的單一核苷酸多型性
情形…………………………………………………………… 22
4-5 使用Rituximab的類風濕性關節炎病人的單一核苷酸多型性
情形……………………………………………………………23
4-6 比較使用生物製劑的類風濕關節炎實驗組病人及非使用生物
製劑關節炎對照組病人的腫瘤壞死因子啟動子單一核苷酸多
型性是否有差異………………………………………………23
4-7 類風濕性關節炎病人使用生物製劑後的療效評估…………24
4-8 類風濕性關節炎病人腫瘤壞死因子啟動子單一核苷酸多型性
與使用Etanercept後的療效關聯分析……………………25
4-9 類風濕性關節炎病人TNF啟動子單一核苷酸多型性與使用
Adalimumab後的療效關聯分析…………………………… 27
4-10類風濕性關節炎病人TNF啟動子單一核苷酸多型性與使用
Rituximab後的療效關聯分析…………………………… 28
4-11以類風濕性關節炎病人腫瘤壞死因子啟動子-857位置的單
一核苷酸多型性與使用生物製劑療效好壞估算危險對比值
(OR)及95%信賴區間……………………………………… 30
4-12 比較類風濕性關節炎病人及僵直性脊椎炎病人的腫瘤壞死
因子啟動子單一核苷酸多型性分布是否有差異…………30
第五章 討論……………………………………………………………33
參考文獻……………………………………………………………… 37
圖……………………………………………………………………… 42
圖一、以限制酶BamHⅠ辨認-238位置的單一核苷酸多
型性……………………………………………………42
圖二、以限制酶NcoⅠ辨認-308位置的單一核苷酸多型
性………………………………………………………43
圖三、以限制酶TaiⅠ辨認-857位置的單一核苷酸多型
性………………………………………………………44
圖四、以限制酶TaiⅠ辨認-863位置的單一核苷酸多型
性………………………………………………………45
圖五、以限制酶BbsⅠ辨認-1031位置的單一核苷酸多型
性………………………………………………………46
圖六、五種抗腫瘤壞死因子生物製劑結構示意圖…………47
表……………………………………………………………………… 48
表一、腫瘤壞死因子α(TNF-α)啟動子的單一核苷酸多型性
(SNP)出現位置及頻率……………………………… 48
表二、TNF-α promoter 序列…………………………………49
表二、類風濕性關節炎診斷依據………………………… …50
表三、實驗組與對照組病人基本特性……………………… 51
表四、對照組RA病人的單一核苷酸多型性變異比例……… 52
表五、使用Etanercept治療的RA病人的單一核苷酸多型性變
異比例…………………………………………………53
表六、使用Adalimumab治療的RA病人的單一核苷酸多型性變
異比例…………………………………………………54
表七、使用Rituximab治療的RA病人的單一核苷酸多型性變異
比例……………………………………………………55
表八、實驗組與對照組RA病人的五個單一核苷酸多型
性基因型分布的相關分析……………………………56
表九之一、對於紅血球沉降速率數值及C-反應蛋白濃度的定
義…………………………………………………57
表九之二、以定義的ESR和CRP分數分類療效佳或不佳…57
表十、使用Etancerpt治療的RA病人其療效與腫瘤壞死因子α
啟動子單核苷酸多型性相關性………………………58
表十一、使用Adalimumab治療的RA病人其療效與腫瘤壞死因
子α啟動子單核苷酸多型性相關性………………59
表十二、使用Rituximab治療的RA病人其療效與腫瘤壞死因子
α啟動子單核苷酸多型性相關性…………………60
表十三、類風濕性關節炎病人及僵直性脊椎炎病人的基本特
性……………………………………………………61
表十四、類風濕性關節炎病人與僵直性脊椎炎病人的五個單
一核苷酸多型性基因型分布的相關分析…………62
附錄…………………………………………………………………….63
圖一、使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶BamHⅠ辨認-238位置的單一
核苷酸多型性………………………………………63
圖二、使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶NcoⅠ辨認-308位置的單一
核苷酸多型性………………………………………64
圖三、使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶TailⅠ辨認-857位置的單一
核苷酸多型性…………………………………… 65
圖四、使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶TailⅠ辨認-863位置的單一
核苷酸多型性……………………………………..66
圖五、使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶BbsⅠ辨認-1031位置的單一
核苷酸多型性………………………………………67
圖六、未使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶BamHⅠ辨認-238位置的單一核苷
酸多型性…………………………………………………68
圖七、未使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶NcoⅠ辨認-308位置的單一
核苷酸多型性………………………………………….69
圖八、未使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶TailⅠ辨認-857位置的單一
核苷酸多型性…………………………………………….70
圖九、未使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶TailⅠ辨認-863位置的單一
核苷酸多型性……………………………………………71
圖十、未使用生物製劑治療的類風濕性關節炎病人其TNF-α
啟動子序列以限制酶BbsⅠ辨認-1031位置的單一
核苷酸多型性…………………………………………72

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