臺灣博碩士論文加值系統

本論文旨在從事超分子凝膠性質測試，及其作為藥物載體時，
體外控制釋放之研究。
實驗室自行合成之醣脂質低分子量凝膠因子GPS-1 及
GPO-1，分別以水、15 種單一有機溶劑及9 種混和溶劑，進行凝膠
測試。測試結果顯示，GPS-1 分別在單一溶劑CH2Cl2、EA、EtOH
及混和溶劑MeOH/H2O（4：1(v/v), 3：2(v/v), 2：3(v/v)）、EtOH/H2O
（4：1(v/v), 3：2(v/v), 2：3(v/v), 3：7(v/v)）可形成凝膠，但GPO-1
在此測試中並無凝膠生成。
GPS-1 雖凝膠測試結果不具酸鹼刺激應答，但可包覆藥物濃度
達600 mM 不致影響凝膠結構。
體外藥物釋放測試，以GPS-1 作為藥物載體，調控載體濃度，
可控制初期藥物釋放之速率，但最終皆可達到近百分百釋放率；而
調控藥物濃度，將影響最終釋放率，隨包覆藥物濃度提升，最終釋
放率呈現下降之趨勢。

We conduct our research in order to realize the natures of
supramolecular gelators, and the conditions of releasing in
vitro when we make supramolecular gelators become the
carriers of drugs.
GPS-1and GPO-1 gelators are synthesized in laboratory.
We test it in H2O, 15 kind of organic solvents, 5different ratio
of solvent- H2O mixed MeOH and H2O mixed EtOH. The
result shows that the gel will turn up only when we put
GPS-1into CH2Cl2, EtOAc, H2O/MeOH(2：3(v/v), 3：2(v/v),
4：1(v/v)) and H2O/EtOH(3：7(v/v), 2：3(v/v), 3：2(v/v), 4：
1(v/v)).
In the experiment of pH-stimuli responsive, GPS-1 does
not conform to the response, but the constructure of gel won’t
be effect even when the concentration of drug achieves 600
mM.
The experiment of drug releasing in vitro shows that
drugs releasing mechanism conforms to the diffusion model
III
and adjust gelators or drugs concentration will be control
primary and ultimate drug release rate .

目錄
摘要 .................................................................................................. I
Abstract....................................................................................…………II
謝誌……………………………………………………………………..IV
目錄 .........................................................................................................V
圖目錄 ...................................................................................................VII
表目錄 ....................................................................................................IX
一、緒論....................................................................................................1
(一) 低分子量凝膠因子介紹………………………………………...1
(二) 酸鹼刺激應答介紹………………………………………………3
(三) 藥物傳遞介紹..............................................................................10
(四)分子設計........................................................................................18
二、結果與討論 ................................................................................... 21
(一) 凝膠性質測試............................................................................ 21
(二) 凝膠型態學................................................................................ 25
(三) 分子作用力探討.........................................................................26
(四) 酸鹼刺激應答測試.....................................................................29
(五) 藥物包覆及體外釋放測試….....................................................30
VI
三、結論 ..................................................................................................46
四、實驗步驟與光譜數據 ......................................................................48
(一) 一般實驗方法 ............................................................................48
(二) 凝膠測試操作步驟......................................................................49
五、參考文獻............................................................................................52
附錄一......................................................................................................58
附錄二......................................................................................................64
附錄三......................................................................................................70
圖目錄
【圖一】不可逆型之凝膠因子........................................................4
【圖二】含有胺基及羧酸官能基之可逆型凝膠因子........................................5
【圖三】可逆型之凝膠因子.........................................................6
【圖四】調控pH值時凝膠因子巨觀變化圖...............................................6
【圖五】不同pH質環境下化合物質子的轉移.............................................7
【圖六】添加陽離子促進刺激應答之形式...............................................7
【圖七】調整pH值後造成凝膠-溶液相轉換.............................................8
【圖八】化合物9～11的結構........................................................9
【圖九】環境pH值對釋放速率之影響..................................................9
【圖十】PDLLA包裹14C-savoxepine微球製劑示意圖....................................12
【圖十一】微胞示意圖............................................................13
【圖十二】脂質體示意圖..........................................................15
【圖十三】化合物GPS-1及GPO-1結構............................................... 18
【圖十四】脯胺酸的順式與反式結構.................................................19
【圖十五】凝膠形成圖............................................................22
【圖十六】凝膠三維結構SEM圖.....................................................24
【圖十七】GPS-1 X-ray繞射分析圖.................................................25
【圖十八】GPS-1單一分子長度預測圖................................................25
【圖十九】GPS-1不同型態上之紅外線光譜圖...........................................26
【圖二十】GPS-1變溫氫核磁共振光譜圖..............................................28
【圖二十一】PBS soln.與含30% EtOH PBS soln.之 pH值關係圖.........................29
【圖二十二】GPS-1之pH刺激應答測試圖..............................................30
【圖二十三】藥物5-fluorouracil的結構............................................31
【圖二十四】藥物包覆示意圖.......................................................32
【圖二十五】凝膠三維結構SEM圖...................................................34
【圖二十六】藥物釋放示意圖......................................................35
【圖二十七】pH 7.4線性迴歸分析圖................................................36
【圖二十八】pH 5.0線性迴歸分析圖................................................36
【圖二十九】pH 4.0線性迴歸分析圖................................................37
【圖三十】凝膠因子濃度對藥物釋放之影響............................................38
【圖三十一】包覆藥物濃度對藥物釋放之影響..........................................40
【圖三十二】環境pH值對藥物釋放之影響..............................................41
【圖三十三】不同凝膠因子濃度之基質動力模式釋放線性圖................................42
【圖三十四】不同包覆藥物濃度之基質動力模式釋放線性圖................................42
【圖三十五】不同環境pH值之基質動力模式釋放線性圖...................................43
【圖三十六】10 mg/mL凝膠因子濃度之基質動力模式釋放線性圖...........................43
表目錄
【表一】GPS-1 的凝膠測試.......................................................20
【表二】GPS-1 的最小凝膠濃度、相轉移溫度及凝膠生成狀態.............................22
【表三】GPS-1 各型態下之紅外光光譜振動頻率........................................27
【表四】EtOH/H2O 為3：7(v/v)之pH 變化表.........................................29
【表五】GPS-1 之pH刺激應答測試表................................................30
【表六】GPS-1 藥物包覆測試表....................................................32
【表七】peppas 藥物釋放模擬結果.................................................44

1、Weiss, R. G.; Terech, P. Chem. Rev. 1997, 97, 3133.
2、Weiss, R. G.; David, J. A. Adv. Mater. 2000, 12, 1237.
3、Blume, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 245.
4、Bhattacharya, S.; Ghanashyam Acharya, S. N. Chem. Mater. 1999, 11,
3504.
5、Xing B.; Yu, C. W.; Chow, K. H.; Ho, P. L.; Fu, D.; Xu, B. J. Am.
Chem. Soc. 2002, 124, 14846.
6、(a) Li, J.; John, G. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8932. (b) Tiller, J. C.
Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3072.
7、Haering, G.; Luisi, P. L. J. Phys. Chem. 1986, 90, 5892.
8、Estroff, L. A.; Hamilton, A. D. Chem. Rev. 2004, 104, 1201.
9、Karinaga, R.; Jeong, Y.; Shinkai, S.; Kaneko, K.; Sakurai, K. Langmuir
2005, 21, 9398.
10、(a) Marxer, S. M.; Schoenfisch, M. H. Anal. Chem. 2005, 77, 848. (b)
Suzuki, H.; Kumagai, A. Biomacromolecules 2004, 5, 486. (c)
Nakayama, D.; Takeoka, Y.; Watanabe, M.; Kataoka, K. Angew.
Chem .Int. Ed. 2003, 42, 4197.
11、(a) Gao, P.; Zhan, C. L.; Liu, M. H. Langmuir 2006, 22, 775. (b)
Huang, X.; Weiss, R. G. Langmuir 2006, 22, 8542. (c) Zhou, Y.; Ji,
53
Q.; Masuda, M.; Kamiya, S.; Shimizu, T. Chem. Mat. 2006, 18, 403.
(d)Tan, G.; Singh, M.; He, J.; John, V. T.; McPherson, G. L.
Langmuir 2005, 21, 9322. (e) Ishi-I, T.; Shinkai, S. Top. Curr. Chem.
2005, 258, 119. (f) Van Bommel, K. J. C.; Friggeri, A.; Shinkai, S.
Angew. Chem.Int. Ed. 2003, 42, 980. (g) Kim, S. S.; Zhang, T. P.
Science 1998, 282, 1302. (h) Rees, G. D.; Robinson, B. H. Adv.
Mater. 1993, 5, 608. (i) Kunitake, T.; Okahata, Y.; Shimomura, M.;
Yasunami,S.; Takarabe, K. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5401.
12、Kiyonaka, S.; Sugiyasu, K.; Shinkai, S.; Hamachi, I. J. Am. Chem.
Soc. 2002, 124, 10954.
13、(a) Kobayashi, A.; Hamasaki, N.; Suzuki, M.; Kimura, M.; Shirai, H.;
Hanabusa, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6550. (b) Jung, H. J.;
Ono,Y.; Shinkai, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1862. (c) James,
T. D.;Kawabata, R.; Murata, K.; Shinkai, S. Tetrahedron 1995, 51,
555.
28、de Loos, M.; Feringa, B. L.; van Esch, J. H. Eur. J. Org. Chem. 2005,
17, 3603.
29、(a) Moon, K. S.; Kim, H. J.; Lee.; Lee, M. Angew. Chem Int. Ed .2007,
46, 6807. (b) Kuroiwa, K.; Shibata, T.; Takada, A.; Nemoto, N.;
Kimizuka, N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 2016.
30、(a) Li, X.; Han, J.; Pang, M.-L.; Meng, J.-B. Chin. J. Org. Chem.
2007, 27, 696. (b) van Esch, J., Kellogg, R. M., Feringa, B. L. Chem.
Commun.2001, 759.
31、(a) Shi, N. E.; Dong, H.; Yin, G.; Xu, Z.; Li, S. H. Adv. Funct. Mater.
54
2007, 17, 1837. (b) van Bommel, K. J. C.; van der Pol, C., Muizebelt,
I.; Friggeri, A.; Heeres, A.; Meetsma, A.; Feringa, B. L, van Esch, J.
Angew. Chem. Soc. 2004, 43, 1663.(c) Sohna, J. E.; Fages, F. Chem.
Commun. 1997, 327.
32、(a) George, M.; Weiss, R. G. Langmuir 2002, 18, 7124. ; (b) Eorge,
M.; Weiss, R. G. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10393.
33、Tong, X.; Zhao, Y.; An, B. K.; Park, S. Y. Adv. Funct. Mater. 2006, 16,
1799.
34、Roubeau, O.; Colin, A.; Schmitt, V.; Clérac, R. J. Am. Chem. Soc.
2004, 43, 3283.
35、(a) de Loos, M.; Ligtenbarg, A. G. J.; van Esch, J.; Kooijman, H.;
Spek, A. L.; Hage, R.; Kellogg, R. M.; Feringa, B. L. Eur. J. Org.
Chem. 2000, 3675. (b) van Esch, J. H.; Schoonbeek, F.; de Loos, M.;
Kooijman, H.; Spek, A. L.; Kellogg, R. M.; Feringa, B. L. Chem.
Eur. J. 1999, 5, 937.
36、Shinkai, S.; Kawano, S.; Norifumi, F.J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
8592.
37、Escuder, B.; Francisco, R. L.; Beatriu, E.; Juan, F. M. J. Am. Chem.
Soc . 2009, 131, 11478.
38、You, Y. Z.; Yan, J. J.; Yu, Z. Q.; Cui, M. M.; Hong, C. Y.; Qu, B. J. J.
Mater. Chem. 2009, 19, 7656.
39、Sevez, G.; Gan, J.; Pan, J.; Sallenave, X.; Colin, A.; Saadoui, H.;
Saleh, A.; Vögtle, F.; Pozzo, J. L. J. Phys. Org. Chem.2007, 20, 888.
55
40、(a) P. K.; Shome, A.; Debnath, S. Langmuir 2008, 24, 4280. (b) Fang,
Y.; Li, Y.; Liu, K.; Liu, J.; Peng, J.; Feng, X. Langmuir 2006, 22,
7016.
41、(a) Chen, Q.; Lv, Y.; Zhang, D.; Zhang, G.; Liu, C.; Zhu, D.
Langmuir 2010, 26, 3165. (b) Griset, A. P.; Walpole, J.; Liu, R.;
Gaffey, A.; Colson, Y. L.; Grinstaff, M. W. J. Am. Chem. Soc. 2009,
131, 2469.
42、(a) Griset, A. P.; Walpole, J.; Liu, R; Gaffey, A.; Colson, Y. L.;
Grinstaff, M. W. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2469. (b) Kar, T.;
Debnath, S.; Das, D.; Shome, A.; Das, P. Langmuir 2009, 25, 8639.
(c) Shi, N.; Dong, H.; Yin, G.; Xu, Z.; Li, S. Adv. Funct. Mater.
2007, 17, 1837. (d) Sugiyasu, K.; Fujita, N.; Takeuchi, M.; Yamadab,
S.; Shinkai, S. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 895.
43、Patra, T.; Pal, A.; Dey, J. Langmuir 2010, 26, 7761.
44、Casuso, P.; Carrasco , P.; Loinaz, I.; Grande, H. J.; Odriozola, I. Org.
Biomol. Chem. 2010, 8, 5455.
45、Trevani, S.; Andonegui, G.; Giordano, M.; Lopez, D. H.; Gamberale,
R.; Minucci, F.; Geffner, J. R. J. Immunol. 1999, 162, 4849.
46、Shome, A.; Debnath, S.; Das, P. K. Langmuir 2008, 24, 4280.
47、(a) Yuhas, B. D. ; Smeigh, A. L. ; Douvalis, A. P. ; Wasielewski, M. R.;
Kanatzidis, M. G. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10353. (b) Yan, B.;
Boyer, J-C.; Habault, D.; Branda, N. R.; Zhao, Y. J. Am. Chem. Soc.
2012, 134, 16558. (c) Liang, G.; Yang, Z.; Zhang, R.; Li, L.; Fan, Y.;
56
Kuang, Y.; Gao, Y.; Wang, T.; Lu, W. W.; Xu, B. Langmuir 2009, 25,
8419.
48、(a) Schnieders, J.; Gbureck, U.; Vorndran, E.; Schossing, M.; Kissel, T.
J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. 2011, 97B, 388. (b) Gillies,
E. R.; Frechet, M. J. Bioconjugate Chem. 2005, 16, 361.
49、Kiser, P. F.; Wilson, G.; Needham, D. Nature 1998, 394, 459.
50、(a) An, E.; Jeong, C. B.; Cha, C.; Kim, D. H.; Lee, H.; Kong, H.; Kim,
J.; Kim, W. Langmuir 2012, 28, 4095. (b) Sharma, A.; Sharma, U. S.
Int. J. Pharm. 1997, 154, 123.
51、Kamath, K.; Park, K. Adv. Drug Del. Rev. 1993, 11, 59.
52、 Campoccia, D.; Doherty, P.; Radice, M. Biomaterial. 1998, 19, 2101.
53、Prestwich, G. D. Marecak, D. M.; Marecak, J. F. J. Contr. Rel. 1998, 53, 93.
54、Vintiloiu, A.; Leroux, J. C. J. Control Release 2008, 125, 179.
55、Allemann, E.; Gurny, R.; Doelker, E. J. Contr. Rel.. 1994, 29, 97.
56、Mu, L.; Feng, S. S. J. Contr. Rel. 2003, 86, 33.
57、Barrio, G. G.; Novo, F. J.; M Irache, J. J. Contr. Rel. 2003, 86, 123.
58、Shi, M.; Yang, Y. Y.; Chaw, C. S. J. Contr. Rel. 2003, 89, 167.
59、Zhou, S.; Liao, X.; Li, X. J. Contr. Rel. 2003, 86, 195.
60、Gabizon, A. A. Adv. Drug Del. Rev. 1995, 16, 285.
61、Maeda, H.; Wu, J.; Sawa, T. J. Contr. Rel. 2000, 65, 271.
62、Klibanov, A. L.; Maruyama, K.; Torchilin, V. P. FEBS Lett. 1990,
57
268, 235.
63、Iwanaga, K.; Ono, S.; Narioka, K. Int. J. Pharm. 1997, 157, 73.
64、Kim, A.; Yun, M.; Oh, Y. K. Int. J. Pharm. 1999, 180, 75.
65、Zeng, J.; Xu, X. Y.; Jing, X. B. J. Contr. Rel. 2003, 89, 227.
66、Zeng, J.; Yang, L. X.; Jing, X. B. J. Contr. Rel. 2005, 105, 43.
67、Kenawy, E. R.; Bowlin, G. L.; Mansfield, K. J. Contr. Rel. 2002, 81,
57.
68、Byeongmoon, J.; Sung, W. K.; You, H. B. Adv. Drug Del. Rev. 2002,
54, 37.
69、Shim, W. S.; Yoo, J. S.; Bae, Y. H.; Lee, D. S. Biomacromolecules.
2005, 6, 2930.
70、(a) Lee, Y.-C.; Lee, R.-T. Acc. Chem. Res, 1995, 28, 323. (b) Bhadra,
D.; Yadav, A. K.; Bhadra, S.; Jain, N. K., Int. J. Pharm. 2005, 295,
221.
71、呂智文，私立中原大學，2011年專題論文，尚未發表。
72、黃苡瑄，私立中原大學，2011年專題論文，尚未發表。
73、Higuchi, T. J. Pharmac. Sci, 1961, 10, 874。
74、Pavia; Lampman; Kriz. Introduction to Spectroscopy，2nd edition。
75、Carr´e, A.; Le Grel, P.; Baudy-Floc’h, M.Tetrahedron Lett. 2001, 42,
1887.