臺灣博碩士論文加值系統

本研究室合成醣脂質化合物GPS-1 (18)、GS(18)與GO(18)，在將其進行骨質疏鬆症生物活性篩選後，我們發現GPS-3(18)較其他兩者高。比較三者結構差異後，我們以GPS-1(18)為先導化合物(lead compound)，合成一系列具有不同碳數飽和脂肪酸之醣脂質化合物GPS-1系列，以有系統探討結構與生物活性關係(structure -activity relationship, SAR)。
GPS-1系列化合物是以N-乙醯葡萄醣胺(glucosamine)作為起始物，經由多氧乙醯化反應 (per-O-acetylation)、環化反應 (cyclization)、醣苷化反應 (glycosylation)、N-第三丁氧羰基醯胺化反應 (amidization)及氫化反應 (hydrogenation)等五步反應，製得化合物GS-5。化合物GS-5再與芴甲氧羰基-L-脯氨酸(Fmoc-L-proline)進行醯胺化反應(amidization)後，再進行去9-芴甲氧羰基(fluorenylmethyloxycarbonyl, Fmoc)反應與不同碳數飽和羧酸之醯胺化反應、去乙醯化反應及去叔丁氧羰基 (tert-butyloxycarbonyl, Boc)反應，經五步反應製得到目標物GPS-1。
活性測試部份：進行單一劑量(10 μM)的活性測試後，發現此一系列化合物部份具有顯著抑制的效果，但部份卻沒有明顯的生物意義，且並沒有因為碳鏈長短呈現一個相關性，可見碳鏈並不是影響活性的主因。另外，我們也做了多重劑量(10、20、30 μM)的活性測試，發現此一系列化合物在濃度增加後，確時都會增加其抑制活性。

Glycolipid compounds GPS-1 (18), GS (18), and GO (18) synthesized in our laboratory , we found that GPS-3 (18) than the other two high GS (18) and GO (18). After comparing the three structural differences, we GPS-1 (18) is the lead compound (lead compound), Synthesized a series ofsaturated fatty acids with differrent carbon number of glycolipid compoundsGPS-1 series, explore a systematic relationship between the structure andbiological activity (structure-acti-
vety relationship, SAR).
GPS-1 series of compounds is N-acetyl glucosamine (glucosamine) as a starting material, via a plurality of oxide acetylation (per-O-acetylation), cyclization reaction (cyclization), glycosylation reaction (glycosylation)
, N-tertiary-butoxycarbonyl-amidation reaction (amidization) and the hydrogenation reaction (hydrogenation) and other five steps to prepare the compound GS-5.Compound GS-5 and then with FMOC-L-proline
(Fmoc-L-Proline) conductedamidation reaction (amidization), then de 9-fluorenyl methoxycarbonyl(fluorenylmethyloxycarbonyl, Fmoc) reacts with different unsaturated carboxylic acid amide having a carbon number of the amination reaction, and thedeacetylation reaction to tert-butoxycarbonyl
(t-butyloxycarbonyl, Boc) reaction, the five-step reaction to obtain the target GPS-1.
Activity test parts: for a single dose (10 μM) of the activity test, we found
thispart of a series of compounds has a significant inhibitory effect, but some
with no apparent biological significance, and not because of the length of the carbon chain showed a correlation , visibility, influence the activity of the carbon chain is not the main reason. In addition, we have also done a multiple dose (10,20,30 μM) activity test and found that this series of compounds at concentrationsincrease, the correct time will increase its
inhibitory activity.

目錄
摘要 I
Abstract II
謝誌 IV
目錄 V
圖目錄 VII
表目錄 IX
流程目錄 X
縮寫用語對照表 XI
壹、緒論 1
一、骨質疏鬆症概述 2
二、生物活性檢測 14
三、研究動機與目的 15
貳、結果與討論 16
一、逆合成分析 16
二、葡萄醣胺衍生物G-5的合成 17
三、具不同長度碳鏈的醣脂質化合物GPS-1的合成 24
四、目標物應用於骨質疏鬆症的活性測試 43
参、結論 46
肆、實驗部份 47
一、一般實驗方法 47
二、實驗步驟與光譜數據 49
伍、參考文獻 79
附錄一：氫核磁共振光譜圖、碳核磁共振光譜圖、二維核磁共振光譜圖及紅外線光譜圖 83

圖目錄
【圖一】常見因骨質疏鬆造成之骨折部位圖 1
【圖二】破骨細胞與造骨細胞作用示意圖 2
【圖三】人生各時期骨質密度示意圖 3
【圖四】雙磷酸鹽類藥物結構 7
【圖五】雙磷酸鹽類藥物抑制破骨細胞作用機制 8
【圖六】臨床雌激素藥物藥物Premarin成份結構 8
【圖七】雌激素藥物作用機制 9
【圖八】選擇性雌激素受體調節劑Raloxifene結構 10
【圖九】Teriparatide之胺基酸序列 11
【圖十】鍶鹽的結構 12
【圖十一】實驗室合成物之結構與生物活性比較圖 15
【圖十二】化合物G-3的1H-1H COSY 圖譜 20
【圖十三】化合物G-4的氫核磁共振變溫實驗圖譜 22
【圖十四】化合物G-5 1H-1H COSY圖譜 23
【圖十五】化合物GP-1之1H-1H COSY光譜圖 25
【圖十六】化合物GP-1 in C6D6之變溫實驗疊圖 26
【圖十七】化合物GPS-3 (22)的1H-1H COSY圖譜 29
【圖十八】化合物GPS-3 (22)的HMQC圖譜 30
【圖十九】化合物GPS-3 (22)的HMBC圖譜 31
【圖二十】化合物GPS-1 (22)的1H-1H COSY圖譜 38
【圖二十一】化合物GPS-1 (22)的HMQC圖譜 39
【圖二十二】化合物GPS-1 (22)的HMBC圖譜 40
【圖二十三】GPS-1系列化合物對斑馬魚硬骨面積生長活性圖 43
【圖二十四】多重劑量對骨面積活性關係圖 45

表目錄
【表一】骨質疏鬆症的臨床藥物 6
【表二】骨質疏鬆症臨床藥物的副作用 13
【表三】化合物GPS-3系列主要氫核化學位移列表 32
【表四】化合物GPS-3系列主要碳核化學位移列表 32
【表五】化合物GPS-3系列紅外線光譜吸收峰列表 33
【表六】化合物GPS-2系列主要氫核化學位移列表 35
【表七】化合物GPS-2系列主要碳核化學位移列表 35
【表八】化合物GPS-2系列紅外線光譜吸收峰列表 36
【表九】化合物GPS-1系列主要氫核化學位移列表 41
【表十】化合物GPS-1系列主要碳核化學位移列表 41
【表十一】化合物GPS-1系列紅外線光譜吸收峰列表 42

流程目錄
【流程一】目標物之逆合成分析 16
【流程二】葡萄醣胺衍生物G-5的合成 17
【流程三】醣脂質化合物GPS-1的合成 24

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