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臺灣博碩士論文加值系統

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研究生:陳奕旻
研究生(外文):Yi-Min Chen
論文名稱:新型態PEG化之生物正交反應配基的合成及其反應動力學之探討
論文名稱(外文):Synthesis of New Bioorthogonal Motifs Functionalized with Pegylated Groups and Kinteic Study
指導教授:林韋佑林韋佑引用關係
指導教授(外文):Wei-Yu Lin
學位類別:碩士
校院名稱:高雄醫學大學
系所名稱:醫藥暨應用化學研究所
學門:醫藥衛生學門
學類:藥學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2014
畢業學年度:102
語文別:中文
論文頁數:120
中文關鍵詞:生物正交反應
外文關鍵詞:Bioorthogonal
相關次數:
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生物正交反應是指能夠在生物體內進行俱選擇性及特異性的快速化學反應,因此生物正交反應的配基在水中的溶解度將會是一個重要的課題,所以我們將針對反式環辛烯與1,2,4,5-四嗪的衍生物進行功能性修飾進而增加其水溶性,使之可更廣泛的應用在生物正交反應。
在本論文中我們成功的將反式環辛烯與1,2,4,5-四嗪修飾上水溶性聚乙二醇鏈,並且在水相,甲醇相,與溶劑相分別進行反應速率的測試,所測得的二級反應速率介於200~1000 M-1s-1,由這結果顯示我們所合成之聚乙二醇化的生物正交反應配基,在修飾後並不影響其反應進行,因此本文所合成的含水溶性鏈的配基在往後將可更廣泛的應用於生物正交反應。


Bioorthogonal approach is a chemical reaction that a new covalent bond can be performed selectivity and high reactivity in a biological system to form. As we know, the surrounding of organisms is full of aqueous solution, so the water solubility of bioorthogonal motifs is important.
In the thesis, we functionalized trans-Cyclooctene and Tetrazine with Pegylated group to enhance the water solubility. The reactivity is also important to Bioorthogonal reaction, so we also do the kinetic study of the motifs we synthesized. The kinetic data shows that the second order rate constant is between 200~1000 M-1s-1. From the result, we can said that we successfully synthesized a novel of water solubility bioorthogonl motifs and we also kept the reactivity of the bioorthogonal reaction.


目錄
中文摘要……………………………………..…………………………..I
英文摘要………………………………………………………………...II
壹. 緒論………………………………………………………………….1
1-1 研究背景…………………………………………………………….1
1-2生物正交反應類型探討………………………………………..……3
1-2-1生物正交反應的應用………………………………………..……4
貳 合成動機與實驗設計………………………………………..………6
2-1聚乙二醇鏈狀化合物之合成 ……………………………………….6
2-2 乙二醇化1,2,4,5-四嗪與1,2,4,5-四嗪衍生物的合成……………..8
2-2-1 1,2,4,5-四嗪聚乙二醇鏈狀化合物(Tz-Linker )之合成…………..9
2-3反式環辛烯(trans-Cyclooctene )之合成……………………………11
2-4 IED-Diels-Alder Reaction…………………………………………..15
2-5 反應動力學基本實驗方法………………………………………...21
2-5-1 化合物7與化合物10在乙腈下進行IED Diels-Alder反應動力學測定………………………………………..…………………………22
2-5-2 化合物7與化合物10在甲醇下進行IED Diels-Alder反應動力學測定………………………………………..…………………………26
2-5-3 化合物7與化合物10在水相下進行IED Diels-Alder反應動力學測定………………………………………..…………………………29
參. 結果與討論 ………………………………………..………………32
3-1 合成方面………………………………………..…………………32
3-2 動力學方面 ………………………………………..………………34
3-2-1 化合物7與化合物10在不同溶劑下反應速率之變化……….34
3-2-2 化合物8與化合物10在不同溶劑下反應速率之變化……….35
3-2-3 化合物9與化合物10在不同溶劑下反應速率之變化……….36
肆. 結論與展望 ………………………………………..……………… 37
伍. 實驗部分………………………………………..………………… 38
5-1 試藥來源與儀器設備………………………………………..…… 38
5-2 化合物合成步驟………………………………………..………… 39
附錄………………………………………..……………………………55
參考文獻………………………………………..………………………76
核磁共振光譜…………………………………………………..………77

圖目錄
Scheme 1. 銅催化點擊化學反應……………………………………….2
Scheme 2. 施陶丁格連接反應與機制…………………….....................3
Scheme 3. 施加環張力的炔環與疊氮加成反應……………………….3
Scheme 4. 1,2,3,5-四嗪與環辛烯進行IED-Diels-alder反應…………..4
Scheme 5. 利用生物正交反應進行Doxorubucin藥物釋放…………..5
Scheme 6. 化合物1、2、3合成路徑………………………………….6
Scheme 7. 化合物4、5、6合成路徑………………………………….7
Scheme 8. Tetrazine (Tz )合成路徑……………………………………...8
Scheme 9. Tz-Linker之合成路徑……………………………………..…9
Scheme 10. Tz-Linker之改良後合成路徑……………………………..10
Scheme 11. trans-Cyclooctene之合成………………………………….11
Scheme 12. trans-cyclooct-4-enol的合成路徑………………………....12
Scheme 13. 化合物18之合成…………………………………………14
Scheme 14. 化合物7與化合物13 IED Diels-Alder反應…………….15
Scheme 15. 化合物7與化合物10 IED Diels-Alder反應……………16
Scheme 16. 化合物8與化合物10 IED Diels-Alder反應……………18
Scheme 17. 化合物9與化合物10 IED Diels-Alder反應……………19
Scheme 18. 化合物7與化合物10在乙腈溶液下反應路徑…………22
Scheme 19. 化合物7與化合物10在甲醇溶液下反應路徑…………25
Scheme 20. 化合物7與化合物10在水相溶液下反應路徑………….28
Fig 1. 順式與反式環辛烯1H NMR比較圖…………………………...12
Fig 2. 反式環辛烯醇與順式環辛烯醇1H NMR比較圖………………13
Fig 3. 化合物 7, 13, 19的 1H NMR 比較圖……………...………….15
Fig 4. 化合物19的質譜圖…………………………………………….16
Fig 5. 化合物 7, 10, 20的 1H NMR 比較圖…...…………………….17
Fig 6. 化合物 20的質譜圖……………………………………………17
Fig 7. 化合物 8, 10, 11的1H NMR 比較圖………………………….18
Fig 8. 化合物 21的質譜圖……………………………………………19
Fig 9. 化合物 9, 10, 22的 1H NMR 比較圖…………………………19
Fig 10. 化合物10的質譜圖……………………………………………20
Fig 11. 化合物7 (5x10-5M )與化合物10 (5x10-4M )在乙腈溶液下的紫外光吸收圖……………………………………………………………..22
Fig 12. 化合物7 (5x10-5M )與化合物10 (10-3M )在乙腈溶液下的紫外光吸收圖………………………………………………………………..23
Fig 13. 化合物7 (5x10-5M )與化合物10 (5x10-3M )在乙腈溶液下的紫外光吸收圖……………………………………………………………..23
Fig 14. 化合物7 (5x10-5M )與化合物10 (10-2M )在乙腈溶液下的紫外光吸收圖………………………………………………………………..24
Fig 15. 化合物10在乙腈下,kobs對濃度關係圖………………………24
Fig 16. 化合物7 (5x10-5M )與化合物10 (10-4M )在甲醇溶液下的紫外光吸收圖………………………………………………………………..25
Fig 17. 化合物7 (5x10-5M )與化合物10 (5x10-4M )在甲醇溶液下的紫外光吸收圖……………………………………………………………..26
Fig 18. 化合物7 (5x10-5M )與化合物10 (10-3M )在甲醇溶液下的紫外光吸收圖………………………………………………………………..26


(1)Sletten, E. M.; Bertozzi, C. R. Acc Chem Res 2011, 44, 666.
(2)Hang, H. C.; Wilson, J. P.; Charron, G. Acc Chem Res 2011, 44, 699.
(3)Shimomura, O.; Johnson, F. H.; Saiga, Y. J Cell Comp Physiol 1962, 59, 223.
(4)Cutler, C. S.; Hennkens, H. M.; Sisay, N.; Huclier-Markai, S.; Jurisson, S. S. Chem. Rev 2013, 113, 858.
(5)Sapsford, K. E.; Algar, W. R.; Berti, L.; Gemmill, K. B.; Casey, B. J.; Oh, E.; Stewart, M. H.; Medintz, I. L. Chem. Rev 2013, 113, 1904.
(6)Tassa, C.; Shaw, S. Y.; Weissleder, R. Acc Chem Res 2011, 44, 842.
(7)Perrault, S. D.; Chan, W. C. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 2010, 107, 11194.
(8)Song, C. X.; He, C. Acc Chem Res 2011, 44, 709.
(9)Peterson, V. M.; Castro, C. M.; Lee, H.; Weissleder, R. ACS Nano 2012, 6, 3506.
(10)Chen, Y. X.; Triola, G.; Waldmann, H. Acc Chem Res 2011, 44, 762.
(11)Best, M. D. Biochemistry 2009, 48, 6571.
(12)Koo, H.; Lee, S.; Na, J. H.; Kim, S. H.; Hahn, S. K.; Choi, K.; Kwon, I. C.; Jeong, S. Y.; Kim, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11836.
(13)Patterson, D. M.; Nazarova, L. A.; Prescher, J. A. ACS Chem. Biol. 2014, 9, 592.
(14)Namelikonda, N. K.; Manetsch, R. Chem. Commun. 2012, 48, 1526.
(15)Wang, Y.; Assaf, Z.; Liu, X.; Ziarelli, F.; Latifi, A.; Lamrabet, O.; Quelever, G.; Qu, F.; Zhang, C. C.; Peng, L. Org Biomol. Chem. 2014, 12, 6470.
(16)Kolb, H. C.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004.
(17)Thirumurugan, P.; Matosiuk, D.; Jozwiak, K. Chem. Rev. 2013, 113, 4905.
(18)Hu, X.; Manetsch, R. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1316.
(19)Prescher, J. A.; Dube, D. H.; Bertozzi, C. R. Nature 2004, 430, 873.
(20)Ibrahim-Ouali, M.; Hamze, K. Steroids 2014, 80, 102.
(21)Liang, Y.; Mackey, J. L.; Lopez, S. A.; Liu, F.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17904.
(22)Hang, H. C.; Yu, C.; Pratt, M. R.; Bertozzi, C. R. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6.
(23)Debets, M. F.; van Berkel, S. S.; Dommerholt, J.; Dirks, A. T.; Rutjes, F. P.; van Delft, F. L. Acc Chem Res 2011, 44, 805.
(24)Agard, N. J.; Prescher, J. A.; Bertozzi, C. R. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15046.
(25)Blackman, M. L.; Royzen, M.; Fox, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13518.
(26)Devaraj, N. K.; Weissleder, R. Acc Chem Res 2011, 44, 816.
(27)Rossin, R.; van den Bosch, S. M.; Ten Hoeve, W.; Carvelli, M.; Versteegen, R. M.; Lub, J.; Robillard, M. S. Bioconjugate Chem. 2013, 24, 1210.
(28)Versteegen, R. M.; Rossin, R.; ten Hoeve, W.; Janssen, H. M.; Robillard, M. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 14112.
(29)Sletten, E. M.; Bertozzi, C. R. Org. Lett. 2008, 10, 3097.
(30)Zeglis, B. M.; Mohindra, P.; Weissmann, G. I.; Divilov, V.; Hilderbrand, S. A.; Weissleder, R.; Lewis, J. S. Bioconjugate Chem. 2011, 22, 2048.
(31)Plass, T.; Milles, S.; Koehler, C.; Szymanski, J.; Mueller, R.; Wiessler, M.; Schultz, C.; Lemke, E. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4166.
(32)Yang, J.; Seckute, J.; Cole, C. M.; Devaraj, N. K. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 7476.
(33)Haun, J. B.; Devaraj, N. K.; Marinelli, B. S.; Lee, H.; Weissleder, R. ACS Nano 2011, 5, 3204.
(34)Organic Syntheses, Coll. 1973, 5, 315; Org. Syn. Coll. 1969, 49, 39
(35)Royzen, M.; Yap, G. P.; Fox, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3760.
(36)Jiang, Q.; Zhao, A.; Xu, B.; Jia, J.; Liu, X.; Guo, C. J. Org. Chem. 2014, 79, 2709.
(37)Ishida, M.; Watanabe, H.; Takigawa, K.; Kurishita, Y.; Oki, C.; Nakamura, A.; Hamachi, I.; Tsukiji, S. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 12684.
(38)Keller, M.; Erdmann, D.; Pop, N.; Pluym, N.; Teng, S.; Bernhardt, G.; Buschauer, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 19, 2859.
(39)Ashby, E. C.; Pham, T. N. J. Org. Chem. 1986, 51, 3598.
(40)Noonan, K. J. T.; Hugar, K. M.; Kostalik, H. A.; Lobkovsky, E. B.; Abruna, H. D.; Coates, G. W. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18161.


QRCODE
 
 
 
 
 
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               
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