臺灣博碩士論文加值系統

慢性肝炎等危險因子會導致肝纖維化，若無及時治療將演變成肝硬化，最終造成肝細胞癌化發展成肝癌。但許多人在纖維化初期並沒有明顯症狀，即使透過抽血檢查搭配超音波掃描對肝功能及肝型態進行評估仍都有誤診的機率存在，針對嚴重肝纖維化的病患也不適用侵入式的肝臟穿刺檢查。

本研究使用動態對比提升磁振造影(DCE-MRI)技術，除了在軟組織的影像上擁有高的對比度之外，還可以透過連續影像的特性，觀察病灶區域顯影劑注入後的動態結果。本研究分為兩個部份，第一個部分提出一個臨床快速診斷的方法，以半定量分析的方式評估肝臟纖維化的分期；第二部分結合基礎MRI 理論改善臨床診斷上的需求，從多孔性流體的基礎出發，透過假體實驗與數值模擬的相互驗證，最後將該分析方法套用於臨床的研究結果上。

研究結果顯示，臨床快速的診斷方法確實可以透過半定量參數分辨肝纖維化的程度，單純只考慮肝臟本體代謝排出效率(wash-out slope)，對肝纖維化的量化方式較為直接，分組上不同程度的肝臟纖維化共分為四組：F0-3 (N=21)、F4(N=14)、F5(N=13)及F6(N=30)，在統計結果中不同程度的肝纖維化與肝臟本體代謝排出效率(wash-out slope) 有顯著差異存在；F0-3 vs. F6，P = 0.0095 ；F4 vs. F6，P = 0.0426；F5 vs. F6，P = 0.0262 。

假體實驗根據達西定律的假設，在腔體中設計不同孔隙率的海綿，實驗結果顯示，海綿的孔隙率確實影響到流體在假體中的運輸；將其概念與結果延伸到數值模型上，設計新穎的模型並進行數值模擬也成功地與臨床數據擬合，再以統計的方式分析擬合所得到的參數，結果表明在不同的肝臟纖維化程度與擬合的參數間有顯著差異存在，其中孔隙率與不同程度的肝纖維化有顯著差異存在，F0-3 vs. F6，P<0.0001 ；F4 vs. F6，P = 0.0001；F5 vs. F6，P = 0.0013 ；F0-3 vs. F4，P =0.0217。滲透性與不同程度的肝纖維化有顯著差異存在，F0-3 vs.F6，P <0.0001；F4 vs. F6，P = 0.0001；F5 vs. F6，P = 0.0012 。本研究以量化的方式評估肝臟纖維化的程度。期許這兩種方法的開發未來可以實用在臨床上，加速醫師在臨床上的診斷並且即時的做出治療方法的抉擇，降低肝纖維化對於生命的威脅。

Liver cirrhosis is a consequence of chronic liver injury, early diagnosis of liver fibrosis and avoid to develop liver cirrhosis could decrease HCC. However, laboratory results and clinical presentation had limitation and even mistake to grading fibrosis stage. MRI is a non-invasive approach to evaluate chronic liver disease also have no radiation exposure to patient. Dynamic-contrast enhanced MRI (DCE-MRI) had been taken note of assessment liver function in recent years, but DCE-MRI is controversial in clinical use due to no proper kinetics model could be applied to both normal liver and cirrhosis liver. Different models fitted different liver situation. Until now, there is no perfect DCE-MRI model being suitable for liver with different fibrosis or cirrhosis grades.
The aim of this study was to assess the feasibility of using the wash-out slope of the time intensity curve by DCE-MRI. And there was a significant differences between different stage of liver fibrosis and wash out slope. The second part of study was based on Darcy’s law in phantom study and extended to mathematical modeling. In phantom study, we could clearly observed the behavior of the fluid in different sponge of permeability. At last ,we using two parameters, porosity and permeability, to fit with the clinical data by mathematical model, which was built based on previous summary. In conclusion, it had the significant differences between different stage of liver fibrosis and two parameters, porosity and permeability.

目錄

中文摘要 I
Abstract III
目錄 IV
圖目錄 VII
表目錄 XV
第 1 章 緒論 1
1-1 肝臟與肝纖維化 1
1-2 文獻回顧 9
1-2-1 臨床診斷方法 9
1-2-2動態對比增強磁振造影 14
1-3磁振造影基本原理 17
1-3-1動態對比提升磁振造影 22
1-4 研究動機 28
1-5 研究目的 30
第 2 章 有限元素分析法 32
2-1有限元素法簡介 32
2-2模型的概述與建立 34
2-2-1 肝臟的多孔性質 34
2-2-2 肝血竇內流速的計算 35
2-2-3 微觀模型的測試 37
2-2-4 巨觀模型的測試 45
2-2-5 建立肝臟幾何模型 50
2-2-6 顯影劑濃度函數的設定 51
2-2-7 界面的設定及肝臟孔隙率與穿透率 51
2-2-8 分析肝纖維化程度的策略 52
2-3 模型的理論與參數設定 53
2-3-1 統御方程式 53
2-3-2 邊界條件 56
2-3-3 求解器規劃 58
2-4 模型的基本測試與調整 59
2-4-1 網格切割處理的影響 59
2-4-2 暫態模擬中時間步階的影響 63
第 3 章 假體實驗(Flow phantom) 65
3-1實驗設備及藥品 65
3-2 實驗步驟 67
3-3 假體實驗的驗證結果 72
第 4 章 臨床實驗 (Clinical Study) 76
4-1 實驗個案、設備及藥品 76
4-2 臨床實驗步驟 78
4-3 數據後處理 79
4-3-1 訊號處理 79
4-3-2 計算半定量參數 80
4-4 臨床實驗半定量分析結果 81
4-5 實驗結果 87
4-5-1 數據模擬的結果 87
4-5-2 孔隙率及穿透率的影響 91
4-5-3 臨床數據擬合的結果 94
4-5-4 沖出斜率、孔隙率與穿透率間的關係 100
第 5 章 結論與未來展望 101
5-1 臨床快速分析方法 101
5-2 數值模擬分析方法 102
5-3 未來展望 103
參考文獻 Reference 104

圖目錄
圖 1 1 肝臟的特徵是擁有兩套供血系統，分別為肝動脈及肝門靜脈。1 1
圖 1 2肝動脈與肝門靜脈於肝小葉混和，最後匯流於中央靜脈離開。肝板呈放射狀分布於肝小葉內，隔開的空間為肝血竇是血液通過的空間。1 3
圖 1 3 物質會在肝血竇內進行交換，然而肝臟發炎將活化庫佛細胞產生過量的膠原沉積，造成交換窗孔堵塞、血流阻力增加的結果。2 5
圖 1 4 NO與ET於血管內的作用失衡造成門靜脈高壓。在正常的肝血竇內(圖左)星狀細胞處於靜止期，產生很少或趨近於沒有的ET，而NO的產量是正常產出；然而在肝臟發炎後，星狀細胞被活化並且產生大量的ET，此外由HSCE所生產的NO量也開始減少，使得平滑肌蛋白的表現更加強烈，並且造成星狀細胞收縮及肝血竇收縮，增加肝血竇血流的阻力(圖右)。3 7
圖 1 5 壓力分佈及流線圖於正常肝血竇內及不同肝硬化程度實驗中模擬的結果。與正常肝血竇相比，在肝硬化樣本1中觀察到肝血竇擴張的現象。在肝硬化樣本2的計算結果也發現會有集中性分流的出現。16 8
圖 1 6 ISHAK SCORE肝纖維化分期評分表。ISHAK SCORE是利用纖維化的區域 (竇周、匯管區、纖維隔 )及分布面積進行評斷，根據纖維化程度一共分為7個期別，從0期到6期。24 12
圖 1 7梯度磁場示意圖。分別為主磁場B0，X方向梯度磁場以及加總的靜磁場。 18
圖 1 8 K-SPACE 和IMAGE SPACE 經傅立葉轉換關係圖 21
圖 1 9脈波序列的運作說明。第一步，透過切面選擇梯度磁場(GS)選定切面後，施加90°RF脈衝序列；第二步，在90°RF脈衝序列之後馬上給予切面選擇梯度磁場(GS)及頻率編碼梯度磁場(GF)一個反向的梯度磁場，這個額外施加的外加梯度磁場的步驟將影響到梯度迴訊的是否達到最大訊號與否(紅色框限加註區域)。第三步，則是開啟頻率編碼梯度磁場，收集梯度迴訊之訊號。41 22
圖 1 10 FLASH整體上是GRADIENT ECHO的技術延伸，主要原理是使用小偏折角度射頻激發，達到快速成像的目的。左圖為射頻激發時，磁向量產生的小角度偏折。 24
圖 1 11 一般脈衝序列都給予90°的RF脈衝後開始擷取訊號，但快速且連續激發的脈衝序列式給予小角度的RF脈衝後便開始擷取訊號，兩者間磁向量回復的量不同，訊號便不同，對比度因此產生。 25
圖 1 12 透過SPOILER將橫向磁向量減至零梯度迴訊將不受 TR >> T2* 限制，掃瞄速度便可持續加快 (TR 更短)，影像 T1對比仍由偏折角控制。43 26
圖 1 13 SPOILER是在取完信號後，在下次RF脈衝前破壞橫向磁分量。 26
圖 1 14 RANDOMIZED RF PHASE運作模式示意圖。藍色箭頭為初始射頻脈衝的相角，橘色箭頭為調整後的射頻脈衝相角。 27
圖 2 1在求解多孔介質流體運動問題，可概分為(A)微觀（MICROSCOPIC）與 (B)巨觀（MACROSCOPIC）兩種方式來描述多孔介質內部流體的運動。微觀模型必須將幾何形態完整描述，如圖2-1(A)在腔體中設計圓球為靜止的區域，其他位置則為流動區域；而巨觀模型則是以數學的方式將整個區塊定義為靜止區域及流動區域的平均結果。 37
圖 2 2圖為微觀模型。透過簡化過後的物理模型進行模擬，分為入口、出口、交換窗孔、肝血竇區域 (SINUSOIDS) 以及狄氏空間 (SPACE OF DISSE)。 38
圖 2 3 模擬正常肝臟模型的流速分布圖。 39
圖 2 4 圖為正常肝臟的數值模擬可視化結果圖。左圖為流速分布圖，白色的線為流線；右圖為壓力線分布圖。 40
圖 2 5 圖為模擬肝纖維化的模型，藍色線為內部壁，邊界條件 : U=0。實驗編號從左到右為 : 肝纖維化CASE 1 (輕度肝纖維化)、肝纖維化CASE 2 (嚴重肝纖維化案例1)及肝纖維化CASE3 (嚴重纖維化案例2)，分別關閉不同位置的內部壁，模擬肝纖維化的不同程度。 41
圖 2 6圖為肝纖維化CASE 1的數值模擬可視化結果圖。左圖為流速分布圖及流線圖；右圖為壓力線分布圖。 41
圖 2 7圖為肝纖維化CASE 2的數值模擬可視化結果圖。左圖為流速分布圖及流線圖；右圖為壓力線分布圖。 42
圖 2 8圖為肝纖維化CASE 3的數值模擬可視化結果圖。左圖為流速分布圖及流線圖；右圖為壓力線分布圖。 42
圖 2 9達西定律示意圖 46
圖 2 10 模型以二維的矩形設計，邊界條件均參考假體實驗設計。 47
圖 2 11穿透率的設計是以均質化的方式定義整個區塊具有等向的穿透率，因此流線的表現是以直線方式呈現。 48
圖 2 12流速的分布因為壓差的關係，所以在不同位置會對應到不同的分布情形。 48
圖 2 13 圖為模擬實驗結果。以固定壓差的方式，改變穿透率進行模擬。 49
圖 2 14以Y型管設計肝臟模型。Y型的兩端開口分別模擬肝動脈及肝門靜脈兩輸入端；後端矩形為混和區域，以兩相流的方式模擬肝血竇及肝實質的空間分布。 50
圖 2 15 數值模擬實驗流程圖。匯入大動脈及肝門動脈兩臨床數據，再調整孔隙率及穿透率兩參數與肝臟臨床數據做擬合，最後以統計的方式分析參數。 52
圖 2 16 DOMAIN 1被定義為自由流區域；DOMAIN 2被定義為多孔介質流區域。 57
圖 2 17 圖為不同網格切割程度所對應到的幾何網格圖。(A)網格1，元素數336。(B) 網格2，元素數507。(C)網格3，元素數683。(D)網格4，元素數1059。(E) 網格5，元素數1788。(F) 網格6，元素數2345。(G) 網格7，元素數3491。(H) 網格8，元素數7524。 61
圖 2 18使用不同網格切割模式所模擬的濃度-時間曲線圖。 62
圖 2 19 針對圖2-14於75秒到110秒區間放大，觀察不同元素數間在模擬上所產生的差異。 62
圖 2 20針對圖2-14於140秒到225秒區間放大，觀察不同元素數間在模擬上所產生的差異。 63
圖 2 21 圖為使用不同時間步階(0.625秒、1.25秒及2.5秒)所模擬的結果。 64
圖 3 1假體的入口端、出口端及腔室本體是以塑膠PE柱狀物為基底以機械加工製成(設計圖於附件中)，腔室本體是在塑膠柱中央以鑽床貫穿加工的方式鑽出直徑為12.5MM的中空腔室。 66
圖 3 2假體實驗裝置示意圖 67
圖 3 3假體實驗用海綿及對應的編號。 68
圖 3 4假體實驗中所得得到的影像切面，圖中黃圈圍圈選的ROI面積(102.832MM2)，左邊為BASELINE的影像，右邊為ENHANCED後的影像。 69
圖 3 5 壓力量測實驗需在入口及出口兩端安裝壓力表頭進行量測，本實驗選用表頭型號為EN 837-1 AISI 316，MIX。 70
圖 3 6 (A)將海綿塞入透明腔體中，實測長度為6CM。(B)加入紅色墨水達飽和後，紀錄加入的墨水量，再進一步計算孔隙率。 71
圖 3 7 假體實驗的動態對比增強曲線圖。左圖為原始曲線，右圖為NORMALIZED至[0 1]的曲線。 72
圖 3 8 (A)、(B)為假體實驗以塞入不同密度的海綿模擬肝纖維化程度所得到的結果，海綿長度與其對應的顏色，0CM (黑色)、3 CM (紅色)、4 CM (藍色)、5 CM(青色) 及6 CM (紫色)；與其對應的是(C)、(D)數值模擬以數據擬合的方式所得到的結果。穿透率參數與其對應的顏色，25 X 10-12 (黑色)、10 X 10-12 (紅色)、7 X 10-12 (藍色)、3 X 10-12 (青色) 及1 X 10-12 (紫色)。 75
圖 4 1 GD-DTPA結構圖。線型結構，離子型顯影劑，滲透壓:1960 MOSM/KGH2O，37°C。黏滯度2.9 MPA·S，37°C。RELAXIVITY (R1/R2，MM-1·S-1) 於人類血液中在 1.5 T為3.9/5.3，在3T為3.9/5.2。49 77
圖 4 2 個別參數定義 。 WASH-OUT SLOPE : 訊號最高點至時間最末點之斜率。WASH-IN SLOPE : 訊號提升第一時間點至訊號最高時間點之斜率。TIME TO PEAK : 即訊號最高點所對應到的時間減去訊號初始提升所對應到的時間的差(X軸)。 81
圖 4 3為DCE-MRI的ROI圈選位置，並逐一繪製成訊號強度與時間相關的曲線，展示曲線為各組平均的結果。 82
圖 4 4 ISHAK SCORE對於肝纖維化程度的評分方式是以組織切片的纖維化面積做判斷，評估方式詳見P.12 穿刺檢查。24 82
圖 4 5 WASH OUT SLOPE與不同肝纖維化分期的個別比較結果。 83
圖 4 6 WASH OUT SLOPE 與不同肝纖維化程度的線性關係比較圖。可以觀察到WASH OUT SLOPE會隨著肝纖維化的加劇呈線性上升的趨勢。 84
圖 4 7 WASH IN SLOPE與不同肝纖維化分期的個別比較結果。 85
圖 4 8 TIME TO PEAK與不同肝纖維化分期的個別比較結果。 85
圖 4 9 STEAM LINE流線圖。 88
圖 4 10 (A)壓力分佈圖(PA)。在兩相流的區域是以壓差的方式帶動物質。(B) 速度場分佈(M/S)。符合達西定律穩態且低流速的假設。 88
圖 4 11濃度監測位置。(A)以點的方式觀察濃度隨時間的變化，與(B)取邊界線上平均的結果並無太大差異，但計算時間會線比點的方式花費更多的時間。 88
圖 4 12濃度-時間曲線圖。縱軸為濃度(MOL/L)，橫軸為時間(S)。 89
圖 4 13 (A) T=0 S時的濃度分佈情形。(B) T=50 S時的濃度分佈情形。 90
圖 4 14改變穿透率( )會影響到曲線的達峰時間，增加穿透率會使達峰時間提前，減少穿透率會延後達峰時間；改變孔隙率( )會影響曲線尾端的高度，增加孔隙率會提高曲線尾端高度，減少孔隙率則會降低曲線尾端高度。 91
圖 4 15 固定孔隙率( )，改變穿透率( )的結果。藍線為臨床結果，綠線為模擬結果。 92
圖 4 16固定穿透率( )，改變孔隙率( )的結果。藍線為臨床結果，綠線為模擬結果。 93
圖 4 17 為編號58號個案最終擬合的結果。孔隙率( )=0.75，穿透率( )=6.85 X10-12 93
圖 4 18 孔隙率( )與不同肝纖維化分期的個別比較結果。 94
圖 4 19 穿透率 ( )與不同肝纖維化分期的個別比較結果。 95
圖 4 20 孔隙率( POROSITY )、穿透率( PERMEABILITY )與不同肝纖維化程度的線性比較。圖(A)為孔隙率與不同纖維化程度的線性比較圖，圖(B)為穿透率與不同纖維化程度的線性比較圖，從兩個線性比較的結果都可以發現參數與不同纖維化程度有線性關係存在。 96
圖 4 21 肝血竇是夾於肝細胞與肝細胞間的空間。 98
圖 4 22個案編號20號，肝纖維化程度第3期。由切片觀察到肝血竇的擴張程度並沒有很明顯。 99
圖 4 23個案編號22號，肝纖維化程度第6期。與圖4-31比較可以明顯發現肝血竇擴張程度非常劇烈。 99

表目錄
表 2 1 網格切割模式表 59
表 3 1 海綿編號表 68

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