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研究生:莊尚儒
研究生(外文):Shang-Ju Chuang
論文名稱:硫嘌呤類似物對人類第二型專一性泛素水解酶抑制機制探討
論文名稱(外文):Studies on the inhibitory mechanism of human ubiquitin specific protease 2 by thiopurine analogues
指導教授:周記源
指導教授(外文):Chi-Yuan Chou
學位類別:碩士
校院名稱:國立陽明大學
系所名稱:生命科學系暨基因體科學研究所
學門:生命科學學門
學類:生物訊息學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2015
畢業學年度:103
語文別:中文
論文頁數:96
中文關鍵詞:人類第二型專一性泛素水解酶
外文關鍵詞:USP2
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去泛素化酶 (Deubiquitinase) 藉由切除泛素與目標蛋白之間的異構肽鍵,進而調控泛素化,調節細胞內蛋白質恆定。專一性泛素水解酶 (Ubiquitin specific protease) 為去泛素化酶五個家族中最大的家族,專一性泛素水解酶的突變或表現量改變往往是造成癌症的原因之一。人類第二型專一性泛素水解酶在近年的研究中發現在前列腺癌中有大量表現的現象,且人類第二型專一性泛素水解酶會藉由穩定Mdm2 (p53的泛素連接酶) 的存在,使得p53被Mdm2接上泛素而被降解,防止癌細胞凋亡,因此人類第二型專一性泛素水解酶被認為是前列腺癌的藥物標靶,但截至目前為止,人類第二型專一性泛素水解酶抑制劑或藥物開發的研究甚少。本篇研究發現Thiopurine analogues:6-Mercaptopurine (6MP) 和6-Thioguanine (6TG) 可以抑制人類第二型專一性泛素水解的活性,為Noncompetitive inhibition,並利用蛋白質結晶學的技術,得到人類第二型專一性泛素水解酶、泛素與6-TG的共同結構,並發現6-TG確實與活性中心結合。這些資訊除了可以幫助我們了解抑制機轉,將有助於設計出更有效的抑制劑。
另外,專一性泛素水解酶催化核心區域的催化機制與骨架都很類似,主要可分為Thumb、Palm和Fingers三個Domain,大多數成員在Fingers domain中有內生性鋅離子,然目前內生性鋅離子在專一性泛素水解酶中所扮演的角色仍不清楚。本研究利用有內生性鋅離子的人類第二型專一性泛素水解酶催化核心區域 (258-605) 當作研究對像,利用尿素變性實驗探討鋅離子對核心催化區域的去泛素活性、結構穩定度及摺疊/去摺疊過程造成的影響。本篇研究釐清人類第二型專一性泛素水解酶結構的摺疊/去摺疊過程,以及內生性鋅離子對人類第二型專一性泛素水解酶去泛素活性和結構穩定度的重要性。先前研究得知與USP2具有相似構型的SARS-CoV PLpro,其內生性鋅離子對其蛋白質水解活性及結構穩定度皆為必須,與USP2結果類似,因而推論內生性鋅離子在其他專一性泛素水解酶中亦可能扮演類似的角色。

去泛素化酶 (Deubiquitinase) 藉由切除泛素與目標蛋白之間的異構肽鍵,進而調控泛素化,調節細胞內蛋白質恆定。專一性泛素水解酶 (Ubiquitin specific protease) 為去泛素化酶五個家族中最大的家族,專一性泛素水解酶的突變或表現量改變往往是造成癌症的原因之一。人類第二型專一性泛素水解酶在近年的研究中發現在前列腺癌中有大量表現的現象,且人類第二型專一性泛素水解酶會藉由穩定Mdm2 (p53的泛素連接酶) 的存在,使得p53被Mdm2接上泛素而被降解,防止癌細胞凋亡,因此人類第二型專一性泛素水解酶被認為是前列腺癌的藥物標靶,但截至目前為止,人類第二型專一性泛素水解酶抑制劑或藥物開發的研究甚少。本篇研究發現Thiopurine analogues:6-Mercaptopurine (6MP) 和6-Thioguanine (6TG) 可以抑制人類第二型專一性泛素水解的活性,為Noncompetitive inhibition,並利用蛋白質結晶學的技術,得到人類第二型專一性泛素水解酶、泛素與6-TG的共同結構,並發現6-TG確實與活性中心結合。這些資訊除了可以幫助我們了解抑制機轉,將有助於設計出更有效的抑制劑。
另外,專一性泛素水解酶催化核心區域的催化機制與骨架都很類似,主要可分為Thumb、Palm和Fingers三個Domain,大多數成員在Fingers domain中有內生性鋅離子,然目前內生性鋅離子在專一性泛素水解酶中所扮演的角色仍不清楚。本研究利用有內生性鋅離子的人類第二型專一性泛素水解酶催化核心區域 (258-605) 當作研究對像,利用尿素變性實驗探討鋅離子對核心催化區域的去泛素活性、結構穩定度及摺疊/去摺疊過程造成的影響。本篇研究釐清人類第二型專一性泛素水解酶結構的摺疊/去摺疊過程,以及內生性鋅離子對人類第二型專一性泛素水解酶去泛素活性和結構穩定度的重要性。先前研究得知與USP2具有相似構型的SARS-CoV PLpro,其內生性鋅離子對其蛋白質水解活性及結構穩定度皆為必須,與USP2結果類似,因而推論內生性鋅離子在其他專一性泛素水解酶中亦可能扮演類似的角色。

目錄……………………………………………………………………….….ⅰ
表目錄…………………………………………………………………..…ⅵ
圖目錄……………………………………………………………………......ⅶ
中英文對照…………………………………………..……………...…….....ⅸ
縮寫表………………………………………………………………………….. xi
中文摘要………………………………………………………………..……xii
英文摘要………………………………………………………………........ xiii
第一章、緒論
ㄧ、蛋白質降解…………………………………………………………..1
二、泛素化………………………………………………………………..1
三、去泛素酶……………………………………………………………..2
四、專一性泛素水解酶………………………………………………………..…2
五、專一性泛素水解酶催化核心區域之結構…………………………………..3
六、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒似木瓜水解酶…………………..4
七、人類第二型專一性泛素水解酶 (USP2) 之功能與結構……………..5
八、研究目的………………………………………………………………..6
第二章、實驗材料與方法
一、實驗材料……………………………………………………………..8
1. 藥品試劑………………………………………………………………...8
2. 菌種……………………………………………………………………...9
3. 質體……………………………………………………………………...9
4. 儀器……………………………………………………………………...9
二、培養液與實驗用溶液之配製…………………………………………9
1. 培養液…………………………………………………………………...9
2. 製備勝任細胞……………………………………………………….…10
3. 純化重組蛋白………………………………………………………….10
4. 20 mM Phosphate buffer…………………………………………..11
5. 10 M Urea溶液…………………………………………………………11
6. 0.4 M EDTA…………………………………………………………….11
7. 養晶之池液…………………………………………………………….12
8. 養晶之蛋白質溶液添加物與抑制劑………………………………….12
9. 1 mM ANS溶液……………………………………………...………....12
三、大腸桿菌之轉型………………………………...……….........13
1. 製備勝任細胞…………………………………………...………..........13
2.表現株之轉型……………………………………………...………........13
四、質體制備與純化……………………………………...……….........14
1.質體製備……………………………………………...………................14
2.質體純化……………………………………………...………................14
五、重組蛋白表現與純化……………………………………...……….14
1.重組蛋白表現……………………………………………...………........14
2.重組蛋白純化……………………………………………...………........14
3. 膠體過濾層析法 (Gel-filtration chromatography)……………………15
六、蛋白質定量………………………………………...………...............16
1. 測量BSA標準取縣……………………………………………...…….16
2.樣品濃度偵測……………………………………………...………........16
七、SDS-聚丙烯胺 (SDS-polyacrylamide) 凝膠電泳…………………...16
1.鑄膠……………………………………………...……….....................16
2.樣品處理……………………………………………...………...............16
3.電泳………………………………………...………........................17
4.膠體處理……………………………………………...………................17
八、硫嘌呤類似物對USP2抑制機制探討…………..…………………17
1.受質使用Ub-AFC……………………………………………...……….17
2. 抑制劑機轉探討……………………………………………...………..18
3. 雙抑制劑實驗……………………………………………...………......18
九、蛋白質晶體製備………………………………………...……….........19
1.培養蛋白質晶體……………………………………………...………....19
2.浸泡 (Soaking) ……………………………………………...……….....19
十、蛋白質結構之測定………………..………………………...………..19
1.晶體繞射及X-ray繞射數據之收集…………………………………….19
2.蛋白質結構測定……………………………………………...………....20
3.結構確認……………………………………………...………................20
十一、USP2之去泛素活性和結構去摺疊 (Unfolding)/重摺疊 (Refolding) 分析……………………………………...……….......................................20
1. USP2於金屬離子螯合劑中之去泛素活性作用分析.........................21
2. USP2去摺疊/重摺疊後之結構分析.................................................21
3. USP2去摺疊/重摺疊後之去泛素活性分析…………………………...22
十二、USP2於變性過程之結構特性分析................................................22
1. 圓二色光譜儀 (Circular dichroism spectroscopy) 分析…………….22
2. 螢光光譜分析.................................................................................22
3. 結構變性數據分析..........................................................................23
4. 1-anilino-8-naphthalensulfonic acid (ANS) 螢光光譜分析…23
5. 分析型超高速離心機沉降速度實驗 (Sedimentation velocity experiment) .................................................................................................24
十三、USP2於變性過程之活性分析…………………………………….25
第三章、結果
一、人類第二型專一性泛素水解酶 (USP2) 的製備與純化……………26
二、USP2之去泛素化活性測試………………………………..26
三、硫嘌呤抑制劑對USP2之抑制效果………………………………26
四、硫嘌呤抑制劑對USP2之抑制機轉探討…………………………..27
五、雙抑制劑交互作用之分析………………………………………………27
六、USP2與6-TG的共同結晶結構……………………………………..27
1. 蛋白質晶體培養……………………………………………………….28
2. USP2與泛素共同結晶浸泡 (Soaking) 抑制劑 6-TG………………..28
3. X-ray 繞射數據分析及結構解出……………………………………...28
4. 抑制劑6-TG之浸泡效果分析………………………………………...29
七、USP2於金屬離子螯合劑中之去泛素活性作用分析………………..29
八、USP2之去摺疊/重摺疊之結構與去泛素化可逆性………………….30
1. USP2之去摺疊/重摺疊之結構可逆性………………………..……….30
2. USP2去摺疊/重摺疊之去泛素化可逆性………………..…………….30
3. USP2於EDTA中之摺疊/重摺疊之結構可逆性……..………………..30
4. USP2於EDTA中之摺疊/重摺疊之活性可逆性…..…………………..31
5. USP2重摺疊過程之疏水性區域暴露分析……..……………..………31
6. USP2重摺疊之大小及形狀變化分析…………………..……….…….32
九、Urea誘導USP2二級結構之去摺疊過程…………………………….32
1. Urea誘導USP2二級結構之去摺疊過程………..…………………….32
2. Urea誘導USP2於EDTA中二級結構之去摺疊過程…………...…….33
十、Urea誘導USP2三級結構之去摺疊過程………………………….……33
1. Urea誘導USP2三級結構之去摺疊過程………………………..…….33
2. Urea誘導USP2於EDTA中三級結構之去摺疊過程…………...…….33
十一、Urea誘導USP2疏水性區域暴露分析…………………………….34
十二、Urea誘導USP2去摺疊過程之大小及形狀變化分析…………..34
1. Urea誘導USP2去摺疊過程之大小變化分析…………………..…….34
2. Urea誘導USP2去摺疊過程之形狀變化分析………………..……….35
十三、Urea誘導USP2去摺疊過程中去泛素活性之變化…………………….35
第四章、討論……………………………………………………………………37
參考文獻………………………………………………………………………..46
第五章、圖表……………………………………………………………………52

表目錄
表一、USP2之動力學參數…………………………………………………………..52
表二、6-MP對USP2之酵素動力學參數………………………………………….53
表三、6-TG對USP2之酵素動力學參數………………………………………….54
表四、Crystallographic Data and Refinement Statistics……………..……………….55
表五、Urea誘導人類第二型專一性水解酶於EDTA中之去摺疊/重折疊之螢光發散圖譜………………………………………………………………………………..56
表六、Urea誘導人類第二型專一性水解酶於EDTA中之去摺疊/重折疊之活性分析數據………………………………………………………………………………..57
表七、Urea誘導人類第二型專一性水解酶於EDTA中之去摺疊/重折疊之結構穩定性分析…………………………………………………………….…………….…58

圖目錄
圖一、以FPLC純化重組蛋白層析圖………………………………………………59
圖二、USP2重組蛋白之SDS-PAGE分析…………………………………………60
圖三、USP2重組蛋白對Ub-AFC之飽和曲線……………………………………61
圖四、抑制劑對USP2之抑制實驗結果…………………………………………….62
圖五、6-MP對USP2之競爭型抑制分析…………………………………………63
圖六、6-MP對USP2之無競爭型抑制分析………………………………………64
圖七、6-MP對USP2之非競爭型抑制分析………………………………………65
圖八、6-TG對USP2之競爭型抑制分析………………………………………….66
圖九、6-TG對USP2之無競爭型抑制分析……………………………………….67
圖十、6-TG對USP2之非競爭型抑制分析……………………………………….68
圖十一、雙抑制劑之交互作用分析…………………………………………………69
圖十二、USP2與泛素的共同結晶…………………………………………………70
圖十三、比較USP2與泛素共同結構和浸泡過6-TG之共同結構……………….71
圖十四、USP2與泛素共同結構與浸泡過6-TG之共同結構前後差異………….72
圖十五、USP2與泛素共同結構與浸泡過6-TG之催化中心前後之差異……….73
圖十六、USP2與泛素及6-TG共同結構模型………………………………………74
圖十七、USP2於金屬離子螯合劑EDTA和EGTA中之去泛素活性作用分析…...75
圖十八、Urea誘導USP2之去摺疊/重折疊之螢光發散圖譜…………………….76
圖十九、Urea誘導USP2之去摺疊/重折疊……………………………………….77
圖二十、USP2重摺疊過程與ANS之結合分析…………………………..………78
圖二十一、USP2於7M至3.5 M Urea中重摺疊之連續大小分佈變化…………..79
圖二十二、USP2於不同濃度Urea中二級結構之變性曲線………………………80
圖二十三、USP2於EDTA中與不同濃度Urea中二級結構之變性曲線………….81
圖二十四、USP2於EDTA中與不同濃度Urea中二級結構之變性曲線疊合圖….82
圖二十五、USP2於不同濃度Urea中三級結構之變性曲線………………………83
圖二十六、USP2於EDTA中與不同濃度Urea中三級結構之變性曲線………..85
圖二十七、USP2於EDTA與不同濃度Urea中三級結構之變性曲線疊合圖…….87
圖二十八、Urea誘導USP2於EDTA變性過程與ANS結合分析…………….…89
圖二十九、USP2於不同濃度Urea中連續性大小狀況分布分析…………………90
圖三十、USP2於EDTA與不同濃度Urea中連續性大小狀況分布分析…………91
圖三十一、USP2於不同濃度Urea中連續大小分佈變化………………………….92
圖三十二、USP2於EDTA與不同濃度Urea中連續大小分佈變化………………..93
圖三十三、Urea誘導USP2去摺疊過程之相對活性、連續性大小及形狀分佈變化……………………………………………………………………………………..94
圖三十四、Urea誘導USP2於EDTA中去摺疊過程之相對活性、連續性大小及形狀分佈變化………………………………………………………………………..95
圖三十五、Urea誘導USP2去摺疊/摺疊過程之模擬圖...…………………………96



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