臺灣博碩士論文加值系統

本論文嘗試利用一價銅催化脫氮在固相上合成環狀四胜肽分子，及尋找可行的方式對於利用一價銅催化形成之含有甲苯磺醯基脒的β-胺基酸類似物進行水解。嘗試以線性三胜肽測試在不同種酸的反應條件下進行水解反應，然而直到在酸性條件中加入路易士酸時，反應才有明顯的變化，但由於反應條件太過劇烈導致三胜肽的醯胺鍵皆已斷裂，因此，改使用環狀四胜肽進行測試時，無法形成主要產物。而在以固相合成環狀四胜肽的研究中，第一顆胺基酸為與樹酯鍵結的天門冬胺酸，並且將其主鏈酸端修飾成含有末端炔的形式，第二顆及第三顆胺基酸分別選用側鏈為飽和碳氫鏈的白胺酸及芳香族的色胺酸，第四顆胺基酸為側鏈含有長鏈的離胺酸，並且將側鏈上的胺基修飾成可與鋅離子進行錯合的官能基團羥基脲。在固相上進行合成時可成功合成出線性四胜肽分子，然而使用一價銅催化進行合環時，並無法得到預期的環狀四胜肽產物。

In this research, a Cu(I)-catalyzed denitrogenative reaction has been used in the solid-phase synthesis of cyclic tetrapeptide. First, the hydrolysis of a linear tripeptide has been carefully screened with different acidic conditions. However, no hydrolyzed product can be observed. While Lewis acid, such as Zn2+, used in the hydrolytic condition, new products can be observed. However, the harsh reaction condition resulted in the degradation of peptide bonds. To the solid-phase synthesis of cyclic tetrapeptides, a histone deacetylase (HDAC) inhibitor analog was selected as a model study for optimizing this newly developed strategy. To this end, aspartic acid was the first amino acid loading on the resin with terminal alkyne. Second and third amino acid would be aliphatic residue leucine, and aromatic residue tryptophan respectively. A lysine derivative has been used as forth amino acid carrying a hydroxyurea group for zinc ion binding. The details of design principle and synthesis have been carefully discussed.

目錄
論文審定書………………………………………………………………..………...…i
論文公開授權書……………………………………………………………..……….ii
致謝……………………………………………………..……………………………iii
中英文關鍵字……………………………………………………………………….iv
中文摘要……………………………………………………………..…………..……v
英文摘要………………………………………………………………..…………….vi
目錄…………………………………………………………………………………vii
圖目錄………………………………………………………………………………..ix
表目錄…………………………………………………………………………..…....xi
流程目錄…………………………………………………………………………....xii
光譜目錄…………………………………………………………………………...xiii
縮寫表……………………………………………………………………………...xvi
第 一 章 緒論………………………………………………………………………..1
第一節 研究背景………………………………………………………………….1
1.1 環化組成分類………………………………………………………………5
1.1.1單組成(one-component) …………………………………………………...6
1.1.2 雙組成(two-component) ……………………………………...…………13
1.2 環狀四胜肽(cyclotetrapeptide)……………………………………………15
1.3 組織蛋白去乙醯酶(Histon deacetylases, HDACs)……………………….17
第二節 研究目標………………………………………………………………...19
第 二 章 實驗結果與討論…………………………………………………………21
第一節 以一價銅催化進行三胜肽與四胜肽合成並進行水解…………………21
2.1.1 β-胺基酸結構的三胜肽之合成………………………………………...21
2.1.2 線性結構之四胜肽合成…………………………………………………22
2.1.3 環狀結構之四胜肽合成…………………………………………………25
2.1.4 三胜肽水解條件測試……………………………………………………25
2.1.5 環狀四胜肽水解條件測試………………………………………………27
第二節固相中應用一價銅催化合成環狀四胜肽之組織蛋白去乙醯酶抑制劑..28
2.2.1 分子設計…………………………………………………………………28
2.2.2 aa1胺基酸分子的合成…………………………………………………...30
2.2.3 aa4胺基酸分子的合成…………………………………………………...33
2.2.4 固相合成…………………………………………………………………34
2.2.5 副產物生成原因之推測…………………………………………………40
第 三 章 結論……………………………………………………………………..42
第 四 章 引用文獻………………………………………………………………..43
第 五 章 實驗步驟與光譜數據…………………………………………………..47
第一節 儀器設備與藥品材料……………………………………………………47
第二節 合成步驟與數據………………………………………….………...……49
第三節 固相胜肽合成步驟步驟…………………………………………………...76
第 六 章 光譜目錄…………………………………………………………………78

圖目錄

圖一: 已用於醫療上的環狀胜肽…………………………………………………….2
圖二: 進行環化策略的分類………………………………………………………….2
圖三: SPPS的合成步驟……………………………………………………………....4
圖四: (a) 順、反式醯胺鍵 (b) proline/ pseudo-proline的結構…………………….5
圖五: 單組成與雙組成的示意圖…………………………………………………….6
圖六: (a) 醯胺鍵形成過程 (b) 常見的活化試劑…………………………………...7
圖七: 藉由亞磺醯基活化基團形成雙硫鍵的方式……………………………..…...8
圖八: (a) Grubbs等人所提出在液相中使用RCM進行合環 (b) Schafmeister 將RCM拓展應用到固相合成上…………………………………………….…..9
圖九: Waldmann等人成功在固相上同時使用RCM與RCAM合成雙環分子…...9
圖十: CuAAC合成環狀胜肽的機制………………………………………………..10
圖十一: 利用聯芳基架橋(Biaryl-Bridged)進行環狀胜肽合成……………………11
圖十二: (a)形成噻唑烷(Thiazolidine)雜環分子進行合環 (b) 由無痕施陶丁格(traceless Staudinger ligation)進行合環 (c) 自然化學接合法……………………………………………………………………..……12
圖十三: Ugi-4CR合成環狀類胜肽…………………………………………….……12
圖十四: 雙組成反應途徑及產生副產物的原因…………………………………...13
圖十五: (a) 由Inouye等人所提出的模型 (b) 由Greenbaum所提出的另一種模型 ................................................................................................................14
圖十六: 環狀四胜肽可能形成的環尺寸大小……………………………………...16
圖十七: 使用輔助物進行12環狀胜肽合成…………………………………….....16
圖十八: 組織蛋白進行乙醯化(HAT)以及去乙醯化(HDAC)……………………..17
圖十九: HDACs抑制劑對於HDACs作用時所需一長鏈進行反應示意圖……...18
圖二十: HDAC抑制劑的環狀結構………………………………………………...18
圖二十一: (a) α胺基酸經由一價銅催化轉換為β胺基酸的類似物 (b) 經由一價
銅催化合成出線性五胜肽及環狀四胜肽的類似物……………………20
圖二十二: 不同胺基酸對HDACs的選擇性………………………………………29
圖二十三: 環狀四胜肽的分子設計………………………………………………...29
圖二十四: 以HPLC觀測化合物42………………………….……………………..37
圖二十五: 以HPLC觀測化合物40………………………………………….……..38
圖二十六: 以HPLC觀測化合物39………………………………………………...39
圖二十七: 以HPLC觀測化合物45....……………………………………………...40
圖二十八: R與S化合物36生成原因………………………………………………41
圖二十九: 線性三胜肽時可能形成之化合物……………………………………...41
表目錄

表一: 常用於SPPS的聚合樹酯……………………………………………………..4
表二: 可使用於環化的方法及是否使用在液相或固相上……………………...…14
表三: 化合物5水解反應條件……………………………………………………...26
表四: 化合物17水解反應條件…………………………………………………….27
表五: 化合物25開環之反應條件………………………………………………….31

流程目錄

流程一: 化合物5與化合物16的逆合成分析……………………………………..21
流程二: 化合物3之合成條件與反應結果……………………………………...….22
流程三: 化合物5之合成條件與反應結果………………………………….……...22
流程四: 化合物7之合成條件與反應結果………………………………….…...…23
流程五: 化合物13之合成條件與反應結果………………………………….….…24
流程六: 化合物15之合成條件與反應結果………………………………….…….24
流程七: 化合物16及18之合成條件與反應結果……………………………....…25
流程八: 離胺酸進行單邊保護之流程與結果……………………………………...30
流程九: 化合物28合成條件及反應結果………………………………………..…32
流程十: 化合物32合成條件及反應結果………………………………………..…32
流程十一: 化合物38合成條件及反應結果……………………………………..…34
流程十二: 化合物42合成條件及反應結果…………………………………..……36
流程十三: 化合物45合成條件………………………………………………….….39

光譜目錄

化合物2 1H 核磁共振光譜圖…………………………………………….....……79
化合物3 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………….……80
化合物4 1H 核磁共振光譜圖…………………………………………….....……81
化合物5 1H 核磁共振光譜圖…………………………………………….....……82
化合物7 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..…83
化合物8 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………….……84
化合物10 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...……85
化合物12 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...……86
化合物14 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...……87
化合物18 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...……88
化合物23 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...……89
化合物23 13C 核磁共振光譜圖…………..………………………………………90
化合物23 高解析質譜圖………………………………………………………….91
化合物25 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...……92
化合物25 13C 核磁共振光譜圖…………..………………………………………93
化合物25 高解析質譜圖………………………………………………………….94
化合物26 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...……95
化合物26 13C 核磁共振光譜圖…………..………………………………………96
化合物26 高解析質譜圖………………………………………………………….97
化合物28 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...……98
化合物28 13C 核磁共振光譜圖…………..………………………………………99
化合物28 高解析質譜圖………………………………………………………...100
化合物29 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..101
化合物29 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..102
化合物29 高解析質譜圖………………………………………………………...103
化合物30 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..104
化合物30 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..105
化合物30 高解析質譜圖………………………………………………………...106
化合物31 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..107
化合物31 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..108
化合物31 高解析質譜圖………………………………………………………...109
化合物32 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..110
化合物32 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..111
化合物32 高解析質譜圖…………………………………………………………112
化合物33 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..113
化合物33 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..114
化合物33 高解析質譜圖…………………………………………………………115
化合物34 1H 核磁共振光譜圖…………………………………………….....…116
化合物34 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..117
化合物34 高解析質譜圖…………………………………………………………118
化合物35 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..119
化合物35 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..120
化合物35 高解析質譜圖………………………………………………………...121
化合物37 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..122
化合物37 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..123
化合物37 高解析質譜圖………………………………………………………...124
化合物38 1H 核磁共振光譜圖……………………………………………...…..125
化合物38 13C 核磁共振光譜圖…………..……………………………………..126
化合物38 高解析質譜圖………………………………………………………...127
化合物40 高解析質譜圖………………………………………………………...128

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(41)M. T. Lorena, P. Sara, G. Jesus, R. Rosario, K. Nicola, A. Fernando, L. Rodolfo, Nat. Commun. 2015, 6, 1038-1046
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