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研究生:陳楷奇
研究生(外文):Chen, Kai-Chi
論文名稱:選擇性催化控制三唑苯甲醯胺進行環外二角七環化反應及環內二角八環化反應,合成6-苯並三唑二氮雜品酮及7-苯並三唑二氮索辛酮
論文名稱(外文):Catalyst-Controlled Selective 7-exo-dig and 8-endo-dig Cyclization of Triazol-1-ylbenzamide for the Synthesis of Benzotriazolodiazepin-6-ones and Benzotriazolodiazocin-7-ones
指導教授:孫仲銘孫仲銘引用關係
指導教授(外文):Sun, Chung-Ming
口試委員:吳彥谷蔡祐輔
口試日期:2018-07-09
學位類別:碩士
校院名稱:國立交通大學
系所名稱:應用化學系碩博士班
學門:自然科學學門
學類:化學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2018
畢業學年度:107
語文別:中文
論文頁數:262
中文關鍵詞:環內二角環外二角催化
外文關鍵詞:triazolebenzamideendoexodig
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透過取代的乙炔基三唑基苯甲醯胺3-9 (N-methyl-2-(4-phenyl-5-(phenylethynyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzamide)的區域選擇性分子內環化 (intramolecular cyclization)合成新穎的1,2,3-三唑稠合1,5-苯並二氮雜品酮及1,2,3-三唑稠合1,5-苯並二氮索辛酮。
該合成法的特點是使用CuI / NBS催化體系,將取代的2-疊氮基苯甲酸酯3-3經過一鍋化反應合成關鍵的中間體5-碘-1,2,3-三唑苯甲酸酯3-5。接著,5-碘-1,2,3-三唑苯甲酸酯中的碘透過Sonogashira Coupling被多種末端炔所取代。
最後,經過水解 (hydrolysis)及醯胺化 (amidation)反應後,1,4,5-取代-1,2,3-三唑苯甲醯胺3-9在Pd(PPh3)4/K2CO3或AgOTf/K2CO3條件下,分別進行7-exo-dig及8-endo-dig分子內環化反應得到產率不俗及富有選擇性的1,2,3-三唑稠合-1,5-苯二氮卓酮3-10或1,2,3-三唑稠合-1,5-苯二氮卓辛酮3-11。
A regioselective and efficient synthesis of both innovative 1,2,3-triazole-fused-1,5-benzodiazocinones and 1,2,3-triazole-fused-1,5-benzodiazpinones through intramolecular cyclization of substituted ethynyl triazoyl amide were explored. A vital precursor 5-iodo-1,2,3-triazole benzoate was obtained from substituted 2-azido benzoic acid esters in a single step through a Copper-Catalyzed Azide−Alkyne Cycloaddition (CuAAC) reaction using a CuI/NBS catalytic system. A carbon−carbon triple bond was installed through a Sonogashira coupling reaction by kinds of terminal alkynes. The 1,4,5-substituted ethynyl triazoyl benzoate was then underwent hydrolyzation and amidation. Finally, the 1,4,5-substituted ethynyl triazoyl benzamide were cyclized by a Pd(PPh3)4 or AgOTf mediated intramolecular cyclization to afford 7-exo-dig 1,2,3-triazole-fused-1,5-benzodiazpinones or 8-endo-dig 1,2,3-triazole-fused-1,5- benzodiazocinones individually.
第一章 緒論 1
1.1 前言 1
1.2多分子反應 (multicomponent reactions; MCRs) 2
1.3 改良多分子反應 ( improving of MCRs) 5
1.3.1 單一反應物取代 (single reactant replacement; SRR) 5
第二章 研究動機 8
2.1.1 1,2,3-三唑 (1,2,3-triazoles) 8
2.1.2 三唑稠合多環雜環的合成 (synthesis of triazole-fused polycyclic heterocycles) 9
2.1.3合成含有取代基的1,2,3-三唑 (synthesis of substituted 1,2,3-triazoles) 16
2.1.4 Copper(I)-catalyzed [3+2]- azide-alkyne cycloaddition (CuAAC)的催化機制循環圖 17
2.1.5 5-取代1,2,3-三唑 (5-substituted-1,2,3-triazoles) 18
2.1.6 製備5-碘-1,2,3-三唑的方法 (synthetic methods available for the preparation of 5-iodo-1,2,3-triazoles) 21
2.1.7 烯炔-羧酸或其衍生物的環化系統 (cyclization of enyne carboxylic acid or it’s derivatives system) 23
2.1.8 烯炔-羧酸及其衍伸物的立體選擇性環化(regioselective cyclization of enyne carboxylic acid or it’s derivatives system) 26
2.2 當前作業 (present work) 29
第三章 結果與討論 30
3.1.1 苯甲醯胺3-9的合成 (synthesis of benzamide 3-9) 30
3.1.2 6-苯並三唑二氮雜品酮 3-10a及7-苯並三唑二索辛酮3-11a的最佳化條件 33
3.1.3 6-苯並三唑二氮雜品酮 3-10a及7-苯並三唑二索辛酮3-11a的分子庫及X-ray繞射數據圖 37
第四章 結論 40
第五章 實驗部分 41
5.1實驗儀器 41
5.2藥品與溶劑 42
5.3實驗步驟 42
第六章 相關文獻 46
第七章 實驗數據 51
第八章 實驗數據圖譜 69

圖目錄
圖一、新藥研發流程 1
圖二、多分子反應歷史 3
圖三、歷年利用多分子發表文獻統計 4
圖四、利用逆合成分析創造新的多分子反應 5
圖五、藥物發展透過多分子反應的貢獻 7
圖2.1 1,2,3-三唑稠合雜環所具有的生物活性 8
圖2.2有用的合成中間體-5-碘-1,2,3-三唑 18
圖2.3烯炔-羧酸衍伸物體系的內切和外切環化 (the endo-dig and exo-dig cyclization mode of enyne carboxylic acid derivatives system) 23
圖3.1化合物3-10a之X-Ray單晶 38
圖3.2化合物3-11a之X-Ray單晶 39

式圖目錄
式圖一、傳統反應與多分子反應 2
式圖二、歷年多分子反應 4
式圖三、利用單一反應物取代合成新的多分子反應 6
式圖四、烏吉結合皮克特-施彭格勒的多分子反應 6
式圖2.1、稠合三唑哌嗪2-4和2-7的合成 9
式圖2.2、三唑稠合哌嗪2-10的合成 10
式圖2.3、一鍋化非對稱選擇性合成三唑稠合哌嗪2-14 10
式圖2.4、三唑基喹唑啉2-17及其衍生物2-19的製備 11
式圖2.5、1,2,3-三唑並[5,1-c]嗎啉2-23的合成 11
式圖2.6、合成1,2,3-三唑並[5,1-c]嗎啉2-23的預期反應機構 11
式圖2.7、嗎啉稠合[1,5-c]-三唑的合成方法 12
式圖2.8、合成1,2,3-三唑並[1,5-f]菲啶2-30 12
式圖2.9、合成1,2,3-三唑並[1,5-f]菲啶2-30的反應機構 13
式圖2.10、一鍋化反應生成喹唑啉[1,2,3]三唑並[1,4]苯二氮卓2-33 13
式圖2.11、一鍋化反應生成喹唑啉[1,2,3]三唑並[1,4]苯二氮卓2-33之反應機構 14
式圖2.12、吡咯並三唑並二氮雜2-36的合成 14
式圖2.13、4-取代基吲哚並[3,2-e] [1,2,3]三唑並[1,5-a]嘧啶及其生物2-40、2-43及2-44 15
式圖2.14、休斯根炔-疊氮化物[3+2]環加成反應及以金屬催化的結果 16
式圖2.15、金屬催化合成1,4-二取代-1,2,3-三唑2-47 16
式圖2.16、CuAAC的反應機制示意圖 17
式圖2.17、4,5-取代1,2,3-三唑2-55的合成 18
式圖2.18、合成1,4,5-三取代三唑2-59 19
式圖2.19、1,4,5-三取代-1,2,3-三唑大雜環2-65的合成 20
式圖2.20、合成1,2,3-三唑多環雜環2-67 20
式圖2.21、5-氟-1,2,3-三唑2-69的合成 20
式圖2.22、5-碘-1,2,3-三唑的合成 21
式圖2.23、一鍋化反應法製備5-碘-1,4-二取代-1,2,3-三唑2-72 21
式圖2.24、製備5-碘-1,4-二取代-1,2,3-三唑2-72的反應機制 22
式圖2.25、2,3-二取代苯酚2-74的合成 23
式圖2.26、2-苯並氮雜酮2-76(2-benzazepinones)的合成 24
式圖2.27、吡咯及吲哚-惡嗪-1-酮衍生物2-81 24
式圖2.28、金催化環化2-80的反應機制 25
式圖2.29、亞氨基吡喃酮2-85的合成 25
式圖2.30、烯炔-羧酸2-86的區域選擇性分子內環化反應 26
式圖2.31、2-86於酸/鹼催化下進行分子內環化的反應機制 27
式圖2.32、特窗酸2-92和2-吡喃酮2-93的合成 27
式圖2.33、3-亞甲基異吲哚啉-1-酮2-95的合成 28
式圖2.34、炔酸2-96透過環異構化為內酯2-97 28
式圖2.35、合成1,2,3-三唑-稠合-1,5-苯並噁唑烷酮2-99
28
式圖3.1、合成N-甲基-2-(4-苯基-5-(苯基乙炔基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醯胺3-9 (N-methyl-2-(4-phenyl-5-(phenylethynyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzamide) 30
式圖3.2、CuI / NBS催化合成碘代三唑(iodotriazole)的反應機構 32

表目錄
表3.1、一鍋法合成5-碘-1,2,3-三唑苯甲酸酯3-5a的反應優化 31
表3.2、苯醯胺3-9aa的分子內環化反應優化條件 35
表3.3、合成7-苯並三唑二氮雜品酮3-10的分子庫 38
表3.4、合成8-苯並三唑並二索辛酮3-11的分子庫 39
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