臺灣博碩士論文加值系統

Ugi-4CR 合成含硼胜肽
Ugi 多組成反應是由胺、羧酸、醛(或酮)、異腈四種化合物結合形成其單一產物之反應，其具有綠色化學與高效率的優點。因此深受合成科學家的青睞，本研究即利用此一合成策略合成含硼Ugi-Peptide 目標產物。合成過程以微波加熱反應的方式，將具有叔丁氧羰基 (Boc) 保護的胺基酸或者胜肽作為羧酸起始物，加入Ugi 反應中形成具有叔丁氧羰基 (Boc) 保護的含硼胜肽前驅物，而本篇主要探討其反應測試條件與合成。下圖為本篇的合成策略 (Scheme 1)。

Ugi-4CR synthesis of boron-containing peptides
Ugi multicomponent reaction which has the advantages of green chemistry and high efficiency is consisted by amines, carboxylic acid, aldehyde or ketone, and isocyanides. Therefore, the reaction is highly favored by synthetic scientist. This research use the synthetic strategy to synthesize the boron-containing peptides. The synthesis of tert-butoxycarbonyl (Boc) -protected amino acids or peptides as carboxylic acid starting materials to Ugi-4CR to form tert-butoxycarbonyl (Boc) -protected boron-containing peptide precursor in microwave heating. And in this research, it mainly discusses its condition and synthesis. The picture below is the synthesis strategy of this research. (Scheme 1)

http://etds.lib.tku.edu.tw/etdservice/view_metadata?etdun=U0002-0107202110494600
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目錄
謝誌 I
中文摘要 II
Abstract III
目錄 IV
圖表目錄 VII
光譜目錄 IX
Chapter1 緒論 1
1.1研究動機 1
Chapter2 文獻探討 2
2.1硼化學的介紹 2
2.1.1硼酸、硼酯、硼酸鹽(Boronic Acids, Boronic Esters and Borate) 2
2.1.2 含硼化合物在藥物上的應用 4
2.1.3 硼中子捕獲治療 (Boron Neutron Capture Therapy) 5
2.2 胜肽 (peptide) 與類肽 (peptoid) 化合物的介紹 6
2.3 RGD肽 (Arginylglycylaspartic acid) 的介紹 9
Chapter3 含硼多組成反應 11
3.1 接近理想合成的多組成反應之介紹 11
3.2 Ugi-4CR 多組成反應 12
3.3 含胺基酸或胜肽Ugi-4CR多組成反應 13
3.4 含硼Ugi-4CR Reaction 15
3.5 結果與討論 17
3.5.1合成單硼或多重含硼類肽Ugi-4CR化合物的優化條件 17
3.5.2 合成單硼或多重含硼類肽化合物 20
3.5.3 合成含硼RGD類肽化合物 22
3.6 結論 23
Chapter 4實驗使用儀器與藥品 24
4.1使用儀器 24
4.2使用藥品 25
Chapter 5實驗步驟 27
5.1含硼Ugi-peptide化合物之合成 27
5.1.1硼酯起始物之合成(通用合成步驟A) 27
5.1.2羧酸起始物之合成 29
5.1.3 Ugi-peptide含硼化合物之合成(通用合成步驟B) 44
附錄一 光譜資料 64
附錄二 參考資料 86

圖表目錄
Figure 1 硼酸、硼酯、硼酸鹽的結構 2
Figure 2 a) pinacol硼酯的結構 b) catechol硼酯的結構 c) 三氟硼酸鹽的結構 3
Figure 3硼酸藥物在生物體內對於酶抑制的可逆性機轉 4
Figure 4美國食品藥物管理局 (USFDA) 與日本食品藥物管理局 (JFDA) 已核准和正在臨床試驗的含硼藥物 5
Figure 5 硼中子捕獲治療的作用機轉 6
Figure 6現今已市售的含有胜肽結構藥物 7
Figure 7 比較胜肽 (peptide) 與類肽 (peptoid) 結構的差別 8
Figure 8 RGD肽在整合素中模擬結合的情形 9
Figure 9理想有機合成反應條件 11
Figure 10 已在市面上販售的α-substituted diketopiperazines (DKPs)藥物 13

Scheme 1胜肽合成的條件 7
Scheme 2利用Ugi-4CR合成類肽 8
Scheme 3 Ugi-4CR多組成反應式 12
Scheme 4 Ugi-4CR多組成反應之反應機構 12
Scheme 5 Mouhamad所報導的合成策略 13
Scheme 6 Orlando所報導的合成策略 14
Scheme 7 Westcott等人所合成出的含硼之Ugi化合物 15
Scheme 8 Yudin合成VelcadeTM策略與藥廠合成策略之比較 16
Scheme 9 合成含硼RGD類肽化合物之策略 22

Table 1 含硼化合物條件測試 18
Table 2 不同的含硼類肽衍伸物之產率 20

光譜目錄
附圖1 化合物A1 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 64
附圖 2 化合物A1 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 64
附圖 3 化合物A1 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 65
附圖 4 化合物A1 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)：[M + Na]+ 65
附圖 5 化合物B1 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 66
附圖 6 化合物B1 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 66
附圖 7 化合物B1 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 67
附圖 8 化合物B1 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)：[M + Na]+ 67
附圖 9 化合物B2 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 68
附圖 10 化合物B2 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 68
附圖 11 化合物B2 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 69
附圖 12 化合物B2 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)：[M + Na]+ 69
附圖 13 化合物C1 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 70
附圖 14 化合物C1 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 70
附圖 15 化合物C1 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 71
附圖 16 化合物C1 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)： [M+Na+H]+ 71
附圖 17 化合物C2 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 72
附圖18 化合物C2 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 72
附圖 19 化合物C2 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 73
附圖 20 化合物C2 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)： [M+Na+H]+ 73
附圖 21 化合物D1 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 74
附圖 22 化合物D1 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 74
附圖 23 化合物D1 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 75
附圖 24 化合物D1 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)：[M + Na]+ 75
附圖 25 化合物E1 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 76
附圖 26 化合物E1 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 76
附圖 27 化合物E1 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 77
附圖 28 化合物E1 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)：[M + Na]+ 77
附圖 29 化合物F1 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 78
附圖 30 化合物F1 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 78
附圖 31 化合物F1 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 79
附圖 32 化合物F1 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)：[M + Na]+ 79
附圖 33 化合物G1 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 80
附圖 34 化合物G1 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 80
附圖 35 化合物G1 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 81
附圖 36 化合物G1 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)：[M +Na]+ 81
附圖 37 化合物G2 之1H NMR (600 MHz, CD3OD) 82
附圖 38 化合物G2 之13C NMR (150 MHz, CD3OD) 82
附圖 39 化合物G2 之11B NMR (192 MHz, CD3OD) 83
附圖 40 化合物G2 之HRMS (ESI, positive ion) (m/z)：[M +Na]+ 83
附圖 41 化合物 I11 之 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 84
附圖 42 化合物 I13 之 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 84
附圖 43 化合物I15 之1H NMR (300 MHz, CDCl3) 85

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