臺灣博碩士論文加值系統

尿路結石症是台灣常見的泌尿道疾病，復發機率也很高，其定期追蹤診斷與治療，長時間累計乃為一筆可觀的費用。本研究之尿路結石檢測系統為一非侵入式檢測裝置，應用定點照護檢測之概念，讓檢測者可隨時使用尿液偵測數值是否有尿路結石之可能，減少往返醫院追蹤與治療。
本研究係針對尿路結石檢測系統之氫離子與鈣離子濃度檢測，設計電位式讀出電路以及離子感測器的特性研究，最終讀出電路晶片化，來達到手持檢測裝置的可能。在離子感測器方面，須先使用半導體分析儀驗證感測器運作是否正常方可進行後續量測；讀出電路方面則是先以商用元件組成自製電路板模組PCB module，再用已驗證過的離子感測器進行測試，確認讀出電路可穩定偵測電壓輸出後才可進行積體電路化，而積體電路實現使用UMC 0.18 um Mixed-Mode 1P6M製程將電位式讀出電路下線，下線晶片測試能否線性檢測氫離子與鈣離子數值。
本研究已完成電位式讀出電路下線與離子感測器靈敏度驗證。氫離子感測器部份，使用半導體分析儀與自製電路PCB板驗證均有良好靈敏度(45~55 mV/pH)與線性度(R2=0.9以上)；鈣離子感測器部分，在生命週期內使用氯化鈣標準液量測也有不錯的靈敏度(22~33 mV/pCa)與線性度(R2=0.8以上)。實際尿液量測實驗，氫離子感測輸出電壓線性度達0.93，鈣離子感測器則為0.64。積體電路量測上，使用LMC6484與晶片子電路組合電路，在操作電壓為3.6V，ISFET感測器Vds=0.125V Ids=25uA的情況下，可有44mV/pH的靈敏度與0.85的線性度。

關鍵詞：尿路結石、pH值、pCa值、定點照護檢測、電位式讀出電路、ISFET、EGFET

Urine stone is a common urinary tract disease in Taiwan, and the probability of recurrence is also high. Regular follow-up diagnosis and treatment will add up to a considerable cost over a long period of time. The urine stone detection system in this study is a non-invasive detection device, which applies the concept of point-of-care testing, so that the tester can use the urine detection value at any time to determine whether there is a possibility of urine stone, reducing the need for follow-up and treatment to and from the hospital.
This research is aimed at the hydrogen ion and calcium ion concentration detection of the urinary calculi detection system, and designs the potential readout circuit and the characteristic research of the ion sensor. Finally, the readout circuit is made into a chip to realize the possibility of a hand-held detection device. In terms of ion sensors, it is necessary to use a semiconductor analyzer to verify whether the sensor is operating normally before subsequent measurements can be carried out; for the readout circuit, a self-made circuit board module PCB module is first composed of commercial components, and then tested with a verified ion sensor. After confirming that the readout circuit can stably detect the voltage output, the integrated circuit can be implemented. The integrated circuit is implemented using UMC 0.18 um Mixed-Mode 1P6M process. Detect hydrogen ion and calcium ion values.
This research has completed the offline of the potentiometric readout circuit and the sensitivity verification of the ion sensor. The hydrogen ion sensor part has good sensitivity (45~55 mV/pH) and linearity (R2=0.9 or more) using semiconductor analyzer and self-made circuit PCB board verification; the calcium ion sensor part also has good sensitivity (22~33 mV/pCa) and linearity (R2=0.8 or more) during the life cycle measurement using calcium chloride standard solution. In the actual urine measurement experiment, the output voltage linearity of the hydrogen ion sensor is 0.93, and that of the calcium ion sensor is 0.64. In terms of integrated circuit measurement, using the combination circuit of LMC6484 and chip sub-circuit, when the operating voltage is 3.6V, and the ISFET sensor Vds=0.125V Ids=25uA, it can have a sensitivity of 44mV/pH and a linearity of 0.85.

Key words: Urine stone, pH value, pCa value, POCT, potentiometric readout circuit, ISFET, EGFET

目錄

摘要 I
ABSTRACT II
致 謝 IV
目錄 V
圖目錄 VIII
表目錄 XII
第一章 緒論 1
1.1 研究背景 1
1.2 研究動機與目的 2
1.3 文獻回顧 3
1.3.1 治療方式 3
1.3.2 尿路結石形成及種類 3
1.3.3 尿液中的重要參數 4
1.4 系統架構 5
1.5 研究方法與流程 6
第二章 離子感測元件原理 7
2.1 ISFET與EGFET 7
2.1.1 ISFET 7
2.1.2 EGFET 8
2.1.3 離子選擇薄膜電極 9
2.1.4 感測器介紹 10
2.2 界面電雙層 12
2.2.1 Helmholtz模型 12
2.2.2 Gouy-Chapman模型 13
2.2.3 Stern模型 16
2.2.4 考慮溶劑效應後之電雙層模型 18
2.3 電位測定法 19
2.3.1 能斯特方程式(Nernst Equation) 20
2.3.2 感測器操作區段 22
2.4 感測器非理想效應 23
2.4.1 光源效應 23
2.4.2 流速效應 24
2.4.3 可重複性 24
2.4.4 溫度效應 24
2.4.5 時漂效應 25
2.4.6 遲滯效應 25
2.5 鈣離子感測器研製 26
2.5.1 鈣離子選擇膜備製 26
2.5.2 鈣離子標準液備製 30
2.6 感測器特性量測 34
2.6.1 感測器靈敏度量測實驗 34
2.6.2 感測器遲滯量量測 45
第三章 電位式讀出電路設計 49
3.1 定電壓定電流橋式源極浮接讀出電路 49
3.2 ON-BOARD MODULE讀出電路實現 50
3.2.1 On-Board PCB 量測流程 52
3.2.2 pH值量測實驗 56
3.2.3 pCa值量測實驗 59
3.2.4 尿液檢體量測實驗 63
第四章 積體電路實現化與量測 67
4.1 BANDGAP 帶隙能差參考電路 67
4.2 TWO-STAGE OTA二階運算放大器 70
4.3 晶片佈局成果 72
4.4 電位式讀出電路模擬 74
4.5 晶片化二階運算放大器重要參數量測 76
4.6 晶片化電位式讀出電路量測 85
第五章 結論與未來展望 88
5.1 結論 88
5.2 展望 89
參考文獻 90
附錄 口試委員之問答與建議 94
作者簡介 95


圖目錄

圖 1-1傳統醫療檢測與定點照護檢測差異[5] 2
圖 1-2 系統架構圖 5
圖 1-3 研究方法流程圖 6
圖 2-1 MOSFET與ISFET剖面結構比較圖 8
圖 2-2 EGFET剖面結構圖 8
圖 2-3波蘭研究院ISFET之示意圖與剖面圖[20] 11
圖 2-4 ISFET封裝實體圖 11
圖 2-5 EGFET封裝示意圖及剖面圖 11
圖 2-6 EGFET封裝實體圖 12
圖 2-7 Helmholtz模型[18] 13
圖 2-8 Gouy-Chapman模型[18] 14
圖 2-9 Stern模型[18] 16
圖 2-10 Grahame模型[18] 17
圖 2-11特殊吸附陰離子之電雙層模型[18] 18
圖 2-12 電位測定法示意圖 19
圖 2-13 Ag/AgCl 參考電極 20
圖 2-14 流速效應模擬示意圖 24
圖 2-15 不同濃度之氯化鈣緩衝溶液 34
圖 2-16 感測器靈敏度量測示意圖 35
圖 2-17 (a)舊批次包裝之波蘭ISFET(b)新批次包裝之波蘭ISFET 35
圖 2-18 ISFET(編號O1)於不同pH值之ID-VGS圖@17°C 36
圖 2-19 ISFET(編號O1) 於B1500A 量測之pH靈敏度@17°C 36
圖 2-20 ISFET(編號O2)於不同pH值之ID-VGS圖@17°C 36
圖 2-21 ISFET(編號O2) 於B1500A 量測之pH靈敏度@17°C 37
圖 2-22 ISFET(編號N1)於不同pH值之ID-VGS圖@17°C 37
圖 2-23 ISFET(編號N1) 於B1500A 量測之pH靈敏度@17°C 37
圖 2-24 ISFET(編號N2)於不同pH值之ID-VGS圖@17°C 38
圖 2-25 ISFET(編號N1) 於B1500A 量測之pH靈敏度@17°C 38
圖 2-26 不同pH值在HORIBA pH-33上的相對電壓 38
圖 2-27 ISFET(編號N1)於不同pCa值之ID-VGS圖@24°C 40
圖 2-28 ISFET(編號N1) 於B1500A 量測之pCa靈敏度@24°C 40
圖 2-29 ISFET(編號N2)於不同pCa值之ID-VGS圖@24°C 40
圖 2-30 ISFET(編號N2) 於B1500A 量測之pCa靈敏度@24°C 41
圖 2-31 ISFET(編號O2)於不同pCa值之ID-VGS圖@24°C 41
圖 2-32 ISFET(編號O2) 於B1500A 量測之pCa靈敏度@24°C 41
圖 2-33 ISFET(編號N5)於不同pCa值之ID-VGS圖@25°C 43
圖 2-34 ISFET(編號N5) 於B1500A 量測之pCa靈敏度@25°C 43
圖 2-35 ISFET(編號O5)於不同pCa值之ID-VGS圖@25°C 43
圖 2-36 ISFET(編號O5) 於B1500A 量測之pCa靈敏度@25°C 44
圖 2-37 EGFET感測pH7→pH4→pH7→pH10→pH7遲滯量@25.5°C 46
圖 2-38 EGFET感測pCa2.95→pCa1.97→pCa2.95→pCa3.9→pCa2.97遲滯量@27°C 47
圖 2-39 EGFET感測pCa2.72→pCa1.64→pCa2.72→pCa3.46→pCa2.72遲滯量@27°C 48
圖 3-1 CVCC橋式源極浮接電路 49
圖 3-2 電位式讀出電路全圖 51
圖 3-3 On-Board PCB電路模組 51
圖 3-4 HORIBA pH-33 酸鹼計校正示意圖 53
圖 3-5 HORIBA B751鈣離子檢測計校正示意圖 54
圖 3-6 On-Board PCB量測連接圖(ISFET) 54
圖 3-7 On-Board PCB量測連接圖(BSS138+EGFET) 55
圖 3-8 ISFET於PCB讀出電路上量測pH輸出電壓@24°C 56
圖 3-9 EGFET+BSS138於PCB讀出電路上量測pH輸出電壓@27°C 58
圖 3-10 ISFET(商製4uL)於PCB讀出電路上量測pCa輸出電壓@24°C (a) N2 (b) O2 59
圖 3-11 ISFET(商製4uL)於PCB讀出電路上量測pCa輸出電壓@25°C (a) N5 (b) O5 60
圖 3-12 滴定商製與自製鈣離子選擇膜之EGFET 60
圖 3-13 EGFET(商製4uL與自製4uL)於PCB讀出電路上量測pCa輸出電壓@27°C 61
圖 3-14滴定自製鈣離子選擇膜之EGFET 62
圖 3-15 EGFET(自製4uL)於PCB讀出電路上量測pCa輸出電壓@27°C 62
圖 3-16 (a)蒐集之尿液檢體 (b)實際尿液量測 63
圖 3-17 (a)第1次與第2次量測結果 (b) 第3次與第4次量測結果 (c) 第5次與第6次量測結果 64
圖 3-18 ISFET(編號O4)於PCB量測尿液pH輸出電壓 65
圖 3-19 ISFET(編號N4)於PCB量測尿液pH輸出電壓 65
圖 3-20 ISFET(商製4uL)於PCB讀出電路上量測pCa輸出電壓@24°C (a) N2 (b) O2 66
圖 4-1帶隙能差電路概念[18] 68
圖 4-2 帶隙能差參考電路 69
圖 4-3 二階運算放大器架構與各參數關係 70
圖 4-4 (a) BANDGAP佈局圖 (b)二階運算放大器佈局圖 72
圖 4-5 電位式讀出電路佈局全圖 72
圖 4-6 電位式讀出電路佈局方塊 72
圖 4-7 (a)晶片佈局全圖 (b)佈局全圖對應封裝腳位 73
圖 4-8讀出電路於參考電極電壓=1.65V之各溫度電壓輸出變化(a)Pre-sim (b) Post-sim 74
圖 4-9讀出電路於參考電極電壓=2.7V之各溫度電壓輸出變化(a)Pre-sim (b) Post-sim 75
圖 4-10參考電極電壓=2.7V更換阻值後之各溫度電壓輸出變化Pre-sim 75
圖 4-11輸出電壓擺幅測試組態電路 77
圖 4-12輸出電壓擺幅測試結果 77
圖 4-13共模輸入範圍測試組態電路 77
圖 4-14共模輸入範圍測試結果 78
圖 4-15輸入偏移電壓測試組態電路 78
圖 4-16輸入偏移電壓測試結果 78
圖 4-17開迴路直流電壓增益測試組態電路 79
圖 4-18 開迴路直流電壓增益測試結果 79
圖 4-19增益頻寬積測試組態電路 80
圖 4-20增益頻寬積測試結果 80
圖 4-21迴轉率測試組態電路 81
圖 4-22迴轉率SR+測試結果 81
圖 4-23迴轉率SR-測試結果 82
圖 4-24 (a)差模增益測試組態電路(b)共模增益測試組態電路 82
圖 4-25靜態功耗測試組態電路 83
圖 4-26輸出電流測試組態電路 83
圖 4-27 讀出電路晶片量測結果(1) 86
圖 4-28讀出電路晶片量測結果(2) 87


表目錄

表 1-1 尿路結石種類 4
表 1-2 尿路結石四大參數[11] 4
表 2-1 ISFET及EGFET感測膜及待測物種類對照表[18] 9
表 2-2 氫離子感測膜比較表[19] 10
表 2-3 自製鈣離子選擇膜材料表 26
表 2-4 儀器設備及數量表 27
表 2-5 鈣離子標準液備製儀器表 30
表 2-6 氯化鈣濃度稀釋對照表 32
表 2-7 ISFET pH靈敏度比較表 39
表 2-8 ISFET於商製8uL之pCa靈敏度比較表 42
表 2-9 ISFET 於商製4uL之pCa靈敏度比較表 44
表 3-1 ISFET於PCB讀出電路上量測pH輸出電壓之靈敏度比較 57
表 3-2 ESFET+BSS138於PCB讀出電路上量測pH輸出電壓之靈敏度比較 58
表 3-3 ISFET於PCB讀出電路上量測pCa輸出電壓之靈敏度比較 60
表 3-4 EGFET於PCB讀出電路上量測pCa輸出電壓之靈敏度比較 61
表 3-5 EGFET(自製4uL)於PCB讀出電路上量測pCa輸出電壓之靈敏度比較 62
表 4-1 完整二階運算放大器 Pre-simulation 結果 @25℃ 71
表 4-2 完整二階運算放大器 Post-simulation 結果 @25℃ 71
表 4-3 電位式讀出電路腳位對照表 73
表 4-4 二階運算放大器腳位對照表 73
表 4-5 參考電極電壓=1.65V之各溫度電壓比較表 74
表 4-6參考電極電壓=2.7V之各溫度電壓比較表 75
表 4-7參考電極電壓=2.7V之各溫度電壓比較表(阻值減半) 75
表 4-8 E0015晶片腳位與子電路放大器接腳對應 76
表 4-9 二階運算放大器量測參數表 84
表 4-10 LMC6484+E0015子電路量測結果(1) 85
表 4-11 LMC6484+E0015子電路量測結果(2) 86
表 4-12 LMC6484+E0015子電路量測結果(3) 87
表 4-13 讀出電路後模擬與晶片量測結果比較 87

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https://dep.mohw.gov.tw/dos/cp-5071-73521-113.html
[3]2023台北健康照護宣言 調高醫療支出GDP占比
https://udn.com/news/story/7270/7000106
[4]體外診斷的即時檢測POCT產品將推升後疫時代遠距和精準醫療發展
https://innoaward.taiwan-healthcare.org/advance_detail.php?REFDOCTYPID=&REFDOCID=0r8izq8rzb3j8o5s
[5]Balaji Srinivasan.,“Development and Applications of Portable Biosensors. Journal of the Association for Laboratory Automation.” 2015 Apr;20(4)
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