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臺灣博碩士論文加值系統

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研究生:陳春明
研究生(外文):Chun-ming Chen
論文名稱:甲基安非他命及氟?珆r醇對大鼠認知功能及神經元活性的影響
論文名稱(外文):The effect of repeated methamphetamine administration and haloperidol on the cognitive function and neuronal activities in freely moving rats
指導教授:郭昶志郭昶志引用關係
指導教授(外文):Chung-Chih Kuo
學位類別:碩士
校院名稱:慈濟大學
系所名稱:生理暨解剖醫學碩士班
學門:醫藥衛生學門
學類:醫學學類
論文種類:學術論文
論文出版年:2012
畢業學年度:100
語文別:中文
論文頁數:81
中文關鍵詞:甲基安非他命氟?珆r醇內側前額葉皮質伏隔核空間工作記憶感覺運動閥控多巴胺
外文關鍵詞:methamphetamine (MA)haloperidolmedial prefrontal cortex (mPFC)nucleus accumbens (NAc)spatial working memorysensorimotor gatingdopamine
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重覆施打甲基安非他命對哺乳類動物神經系統有許多負面的影響,尤其在注意力和記憶方面。甲基安非他命也因為具有擬精神病的作用,因此常被應用在精神分裂症的動物模式上。甲基安非他命的作用機轉主要是透過影響腦內的神經傳遞物質來產生作用,如多巴胺、穀胺酸、血清素以及正腎上腺素等等。本次實驗的目的主要是想要了解大鼠在進行T 型迷宮的延遲性交替測試和驚嚇反射之脈前抑制時,甲基安非他命對其神經元活性的影響,上述兩項行為測試的結果分別代表了大鼠空間工作記憶及感覺運動閥控的能力,因此我們選擇了腦中與此兩項認知功能均有相關的區域--內側前額葉皮質和伏隔核--來做為記錄神經元活性的目標核區。除此之外,實驗還希望進一步探討D2型多巴胺接受器拮抗劑--氟?珆r醇,是否能預防甲基安非他命所帶來的不良反應。
實驗結果顯示重覆施打甲基安非他命會降低大鼠在T 型迷宮的延遲性交替測試及脈前抑制的表現。神經元活性的記錄結果也指出,甲基安非他命會使大鼠在內側前額葉皮質和伏隔核的神經元自發性激發速率下降、當大鼠在T 型迷宮選擇區時,兩核區會有較多的神經元由興奮性單位轉變為抑制性單位以及當大鼠在T 型迷宮食物回饋區時,降低其在兩核區的神經元興奮性單位的活性。而甲基安非他命合併使用氟?珆r醇的話,則可部分回復因甲基安非他命單獨使用時,所造成的認知行為及神經元活性的負面影響。
實驗結論告訴我們,重覆施打甲基安非他命可能是透過影響內側前額葉皮質和伏隔核來造成大鼠認知功能的下降。氟?珆r醇僅有部分改善甲基安非他命神經毒性的效果。由於認知功能缺損是精神分裂症病患的主要核心症狀之一,本次實驗的結論可以進一步提供了解精神分裂症病生理機轉的參考。
Repeated administration of methamphetamine(MA) has many detrimental effects on mammalian nervous system, especially attention and memory. It is also known for its psychotomimetic property and was usually applied in the animal model of schizophrenia. MA mainly exerts its influence by modulating brain neurotransmitters, including dopamine, glutamate, serotonin, norepinephrine and etc. The specific aim in this study is to elucidate the effects of repeated MA administration on the neuronal activity in freely moving rats while performing in the training period of delayed alternation task in T maze and in the prepulse inhibition (PPI) of startle reflex. The behavioral tests are the indexes of spatial working memory and sensorimotor gating separately. Therefore, we selected medial prefrontal cortex (mPFC) and nucleus accumbens (NAc) as the recording sites of neuronal activities, two of the major brain regions responsible for the cognitive functions we tested in this study. Besides, we also tried to test whether haloperidol, a D2 dopamine receptor antagonist, would prevent the adverse effects caused by MA.
Our results showed that repeated MA administration was significantly associated with the decline of performance in T maze paradigm and PPI test. Recorded neuronal activities indicated that in both brain regions MA could decrease the general firing rate, cause a larger portion of recorded units to change from “excitatory unit” to “inhibitory unit” at the choice area of T maze and reduce the activity of “excitatory unit” at the rewarding area of T maze. Haloperidol pretreated with MA would partially reverse the results of behavioral tests and neuronal activities associated with MA use to baseline level.
In conclusion, repeated MA administration might cause cognitive decline via its effects on mPFC and NAc and haloperidol only exerts its beneficial effects to some extent. As the cognitive deficit is one of the core symptoms of schizophrenia, our results may provide some benefit in the understanding of the pathophysiology of schizophrenia.
目錄
目錄 ………………………………………………………………………………… I
圖表目錄 …………………………………………………………………………...III
致謝 ……………………………………………………………………………..… IV
英文摘要 …………………………………………………………………………....V
中文摘要…………………………………………………………………………….VI
第一章 緒論
1.1 甲基安非他命 ………………………………………………………… 1
1.1.1 甲基安非他命與神經傳導物質…………………………………2
1.1.2 甲基安非他命的作用機轉 …………………………..…………3
1.1.3 甲基安非他命及其神經毒性 …………………………………..4
1.1.4 甲基安非他命與精神分裂症 …………………………………..5
1.2 Mesocorticolimbic system ……………………………………………5
1.2.1 內側前額葉皮質 ………………………………………………..6
1.2.2 伏隔核……………………….. ………………………………….8
1.3 哺乳動物的記憶系統及空間工作記憶 ………………………...……..9
1.3.1 多巴胺接受器 ………………………………………………….11
1.3.2 空間工作記憶與D1型多巴胺接受器 ………………………..12
1.3.3 空間工作記憶與D2型多巴胺接受器 ………………………..12
1.4 驚嚇反射之脈前抑制 ……………………….. ……………………….13
1.4.1 脈前抑制與內側前額葉皮質…………………….……………..14
1.4.2 脈前抑制與伏隔核 ………………………………………...…..16
1.5 氟?珆r醇 ……………………….. ……………...……………………..17
第二章 材料與方法
2.1 實驗動物 …………...………………………………………………….19
II
2.2 記錄電極之製作與植入手術 …………...…………………………….19
2.3 認知行為檢測 ….………...……………………………………………20
2.3.1 T 型迷宮的延遲性交替測試 .....…………....………………20
2.3.2 聽覺驚嚇反射之脈前抑制實驗 …………...…………….……21
2.4 記錄神經元的電訊號 ………………………….……...………………23
2.5 實驗分組與流程 …………...…………………………….……………24
2.6 確認電極位置 ..…………...…………………………………...………25
2.7 量化及資料分析 ...…………...………………………………..………25
第三章 結果
3.1實驗動物在T型迷宮中的行為表現…………...…………...…………27
3.2實驗動物在聽覺驚嚇反射脈前抑制的表現 …………...………..……28
3.3實驗動物在內側前額葉皮質及伏隔核的神經元自發性激發速率 ….29
3.4 選擇區事件前後神經活性分析 …………...………………….………30
3.5 食物回饋區事件前後神經活性分析 …………...……….……………31
第四章 討論
4.1 甲基安非他命對空間工作記憶的影響 ..…………...…………...……33
4.2 甲基安非他命對聽覺驚嚇反射中脈前抑制的影響 ….……………...36
4.3 Mesocorticolimbic system 在精神分裂症的動物模型 …………....37
結論 …………...……………………………………………......….……………39
參考文獻 …………...…………………………...………………..……..………40
圖表 …………...…………………………...………………………..…….………52
III
圖表目錄
圖 1:不同藥物處理的大鼠在T型迷宮延遲性交替測試中,尋獲食物的變化..52
圖 2:不同藥物處理的大鼠經訓練後,尋獲食物的改善比例 …………………53
圖 3:不同藥物處理的大鼠經訓練後,尋獲食物的平均比例 ………………....54
圖 4:不同藥物處理的大鼠在訓練第一天,尋獲食物的比例 …………………55
圖 5:不同藥物處理的大鼠在訓練的前三天,尋獲食物的平均比例 …………56
圖 6:不同藥物處理的大鼠在訓練最後一天,尋獲食物的平均比例 …………57
圖 7:不同藥物處理的大鼠在訓練的最後三天,尋獲食物的平均比例 …..…..58
圖 8:不同藥物處理的大鼠在聽覺驚嚇反射脈前抑制的表現 …………………59
圖 9:不同藥物處理的大鼠在脈前抑制實驗的平均量化結果 …………………60
圖10:不同藥物處理的大鼠在內側前額葉皮質及伏隔核的神經元激發速率.....61
圖11:事件前後神經活性分析中興奮型及抑制型單位範例 ……………………62
圖12:選擇區事件前後神經活性分析中興奮型單位Z score平均值 ………….63
圖13:選擇區事件前後神經活性分析中抑制型單位Z score平均值 ………….64
圖14:食物回饋區事件前後神經活性分析中興奮型單位Z score平均值 …….65
圖15:食物回饋區事件前後神經活性分析中抑制型單位Z score平均值 …….66
圖16:內側前額葉皮質區域的切片照片及電極尖端分佈圖 ……………………67
圖17:伏隔核區域的切片照片及電極尖端分佈圖 ………………………………68
圖18:測試大鼠空間工作記憶的T型迷宮裝置 …………………………………69
圖19:測試大鼠脈前抑制實驗的相關裝置 ………………………………………70
表 1:選擇區事件前後神經活性分析中,興奮型單位與抑制型單位在內側前額葉皮質的分布 …………………………………………………………………………71
表 2:選擇區事件前後神經活性分析中,興奮型單位與抑制型單位在伏隔核的分布 ……………………………………………………………………………………72
表 3:食物回饋區事件前後神經活性分析中,興奮型單位與抑制型單位在內側前額葉皮質的分布 ……………………………………………………………………73
表 4:食物回饋區事件前後神經活性分析中,興奮型單位與抑制型單位在伏隔核的分布……………………………………………………………………………..…74
目錄
目錄 ………………………………………………………………………………… I
圖表目錄 …………………………………………………………………………...III
致謝 ……………………………………………………………………………..… IV
英文摘要 …………………………………………………………………………....V
中文摘要…………………………………………………………………………….VI
第一章 緒論
1.1 甲基安非他命 ………………………………………………………… 1
1.1.1 甲基安非他命與神經傳導物質…………………………………2
1.1.2 甲基安非他命的作用機轉 …………………………..…………3
1.1.3 甲基安非他命及其神經毒性 …………………………………..4
1.1.4 甲基安非他命與精神分裂症 …………………………………..5
1.2 Mesocorticolimbic system ……………………………………………5
1.2.1 內側前額葉皮質 ………………………………………………..6
1.2.2 伏隔核……………………….. ………………………………….8
1.3 哺乳動物的記憶系統及空間工作記憶 ………………………...……..9
1.3.1 多巴胺接受器 ………………………………………………….11
1.3.2 空間工作記憶與D1型多巴胺接受器 ………………………..12
1.3.3 空間工作記憶與D2型多巴胺接受器 ………………………..12
1.4 驚嚇反射之脈前抑制 ……………………….. ……………………….13
1.4.1 脈前抑制與內側前額葉皮質…………………….……………..14
1.4.2 脈前抑制與伏隔核 ………………………………………...…..16
1.5 氟?珆r醇 ……………………….. ……………...……………………..17
第二章 材料與方法
2.1 實驗動物 …………...………………………………………………….19
II
2.2 記錄電極之製作與植入手術 …………...…………………………….19
2.3 認知行為檢測 ….………...……………………………………………20
2.3.1 T 型迷宮的延遲性交替測試 .....…………....………………20
2.3.2 聽覺驚嚇反射之脈前抑制實驗 …………...…………….……21
2.4 記錄神經元的電訊號 ………………………….……...………………23
2.5 實驗分組與流程 …………...…………………………….……………24
2.6 確認電極位置 ..…………...…………………………………...………25
2.7 量化及資料分析 ...…………...………………………………..………25
第三章 結果
3.1實驗動物在T型迷宮中的行為表現…………...…………...…………27
3.2實驗動物在聽覺驚嚇反射脈前抑制的表現 …………...………..……28
3.3實驗動物在內側前額葉皮質及伏隔核的神經元自發性激發速率 ….29
3.4 選擇區事件前後神經活性分析 …………...………………….………30
3.5 食物回饋區事件前後神經活性分析 …………...……….……………31
第四章 討論
4.1 甲基安非他命對空間工作記憶的影響 ..…………...…………...……33
4.2 甲基安非他命對聽覺驚嚇反射中脈前抑制的影響 ….……………...36
4.3 Mesocorticolimbic system 在精神分裂症的動物模型 …………....37
結論 …………...……………………………………………......….……………39
參考文獻 …………...…………………………...………………..……..………40
圖表 …………...…………………………...………………………..…….………52
III
圖表目錄
圖 1:不同藥物處理的大鼠在T型迷宮延遲性交替測試中,尋獲食物的變化..52
圖 2:不同藥物處理的大鼠經訓練後,尋獲食物的改善比例 …………………53
圖 3:不同藥物處理的大鼠經訓練後,尋獲食物的平均比例 ………………....54
圖 4:不同藥物處理的大鼠在訓練第一天,尋獲食物的比例 …………………55
圖 5:不同藥物處理的大鼠在訓練的前三天,尋獲食物的平均比例 …………56
圖 6:不同藥物處理的大鼠在訓練最後一天,尋獲食物的平均比例 …………57
圖 7:不同藥物處理的大鼠在訓練的最後三天,尋獲食物的平均比例 …..…..58
圖 8:不同藥物處理的大鼠在聽覺驚嚇反射脈前抑制的表現 …………………59
圖 9:不同藥物處理的大鼠在脈前抑制實驗的平均量化結果 …………………60
圖10:不同藥物處理的大鼠在內側前額葉皮質及伏隔核的神經元激發速率.....61
圖11:事件前後神經活性分析中興奮型及抑制型單位範例 ……………………62
圖12:選擇區事件前後神經活性分析中興奮型單位Z score平均值 ………….63
圖13:選擇區事件前後神經活性分析中抑制型單位Z score平均值 ………….64
圖14:食物回饋區事件前後神經活性分析中興奮型單位Z score平均值 …….65
圖15:食物回饋區事件前後神經活性分析中抑制型單位Z score平均值 …….66
圖16:內側前額葉皮質區域的切片照片及電極尖端分佈圖 ……………………67
圖17:伏隔核區域的切片照片及電極尖端分佈圖 ………………………………68
圖18:測試大鼠空間工作記憶的T型迷宮裝置 …………………………………69
圖19:測試大鼠脈前抑制實驗的相關裝置 ………………………………………70
表 1:選擇區事件前後神經活性分析中,興奮型單位與抑制型單位在內側前額葉皮質的分布 …………………………………………………………………………71
表 2:選擇區事件前後神經活性分析中,興奮型單位與抑制型單位在伏隔核的分布 ……………………………………………………………………………………72
表 3:食物回饋區事件前後神經活性分析中,興奮型單位與抑制型單位在內側前額葉皮質的分布 ……………………………………………………………………73
表 4:食物回饋區事件前後神經活性分析中,興奮型單位與抑制型單位在伏隔核的分布……………………………………………………………………………..…74
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